443913-73-3
443913-73-3 結構式
基本信息
凡德它尼
凡他尼布
ZD6474
ZACTIMA
4-(4-溴-2-氟苯胺基)-6-甲氧基-7-[(1-甲基哌啶-4-基)甲氧基]喹唑啉
Zactima
AZD6474
VANDETANIB
Vandetanib base
Vandetanib, >=98%
Vandetanib (ZactiMa)
Vandetanib for research
Vandetanib(Zactima),ZD6474
Vandetanib(ZactiMa,AZD6474)
物理化學性質
常見問題列表
凡德他尼是每日一次的血管內皮生長因子受體2和表皮生長因子受體激酶活性的口服抑制劑。
凡德他尼是一種多靶點酪氨酸激酶抑制劑，屬苯胺喹唑啉類化合物，被稱“二代易瑞沙”，不僅作用于腫瘤細胞的EGFR、VEGFR 和RET 酪氨酸激酶，還可抑制其他酪氨酸激酶以及絲氨酸/蘇氨酸激酶。凡德他尼是第一個批準的髓樣甲狀腺癌治療藥物，適用于治療不能切除、局部晚期或轉移的有癥狀或進展的髓樣甲狀腺癌。一項隨機、安慰劑對照的臨床試驗結果顯示，凡德他尼可顯著延緩局部晚期或轉移性甲狀腺髓樣癌發(fā)生進展的時間。推薦的每天劑量為300 mg( 口服) ，當患者對藥物產生耐受或不能忍受其毒性時則應停止治療。該藥最常見的不良反應是腹瀉、皮疹、痤瘡、惡心、高血壓、頭痛、疲乏、食欲減退和腹痛。其不良反應發(fā)生與劑量相關，在<300mg/d時，病人耐受性良好，最大耐受劑量(MTD)為300mg。Ⅱ期臨床研究涉及的病種很多。目前我國正在進行凡德他尼治療NSCLC的臨床試驗。
英國阿斯利康制藥有限公司( AstraZeneca) 分別在2001年5月和2001年10月優(yōu)先獲得世界專利權(WO2001032651、WO 2001074360) ，分別對該化合物的結構式、合成方法以及藥物組合物( 包括加成鹽) 等申請了相應保護。凡德他尼能抑制甲狀腺髓樣癌的發(fā)展，是首個獲得FDA 批準的用于治療該病的藥物，將為治療成年患者晚期甲狀腺髓樣癌提供幫助。
在這項由美國洛杉磯Cedars-Sinai癌癥中心的RonaldB.Natale醫(yī)生主持的二期臨床試驗中，臨床研究比較了凡德他尼300 mg/d和吉非替尼250mg/d對一線或二線化療失敗的168例晚期NSCLC病人的療效，與吉非替尼相比，凡德他尼明顯地增加了有效率和延長了疾病無進展生存時間，分別為8%和1%，11.9周和8.1周，(P=0.011)。在臨床試驗中如果病人病情進展或不能耐受毒性，允許其改變治療方案。試驗結果表明，用吉非替尼代替凡德他尼的病人疾病控制率為14%，而用凡德他尼代替吉非替尼的病人疾病控制率達到32%，預計中位總生存期由凡德他尼→吉非替尼為6.1個月，而由吉非替尼→凡德他尼為7.4個月。
| Target | Value |
|
VEGFR2
(Cell-free assay) | 40 nM |
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VEGFR3
(Cell-free assay) | 110 nM |
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EGFR
(Cell-free assay) | 500 nM |
Vandetanib 也抑制VEGFR3和EGFR，IC50分別為110 nM 和500 nM。Vandetanib 對PDGFRβ, Flt-1, Tie-2 和FGFR1作用效果不大，IC50為 1.1-3.6 μM, 而對MEK, CDK2, c-Kit, erbB2, FAK, PDK1, Akt 和 IGF-1R幾乎沒有作用效果，IC50 > 10 μM。Vandetanib 抑制VEGF-, EGF- 和 bFGF-刺激的 HUVEC 增殖，IC50分別為60 nM, 170 nM 和 800 nM, 而對基底內皮細胞生長幾乎沒有作用效果。Vandetanib 抑制腫瘤細胞生長，IC50 為 2.7 μM (A549) 到13.5 μM (Calu-6)。 Vandetanib抑制basal ABCG2-ATP酶。親本和表達ABCG2的A431細胞對 Vandetanib具有相似的敏感性。EGFR 抑制劑處理A431細胞，降低pEGFR水平，而Vandetanib 處理時，抑制效果溫和。Gefitinib, Pelitinib 和 Neratinib完全抑制 ABCG2調節(jié)的Mitoxantrone從 A431/ABCG2細胞中外排，而Vandetanib只具有微弱且不可測量的抑制效果，與 特點ABCG2抑制劑Ko143類似。 Vandetanib抑制PC3wt 和PC3R細胞系，IC50分別為13.3 μM和11.5 μM。 Vandetanib 作用于HUVEC，抑制VEGFR-2磷酸化,作用于肝癌細胞，抑制EGFR磷酸化，且抑制細胞增殖。 Vandetanib 作用于GEO 和 OVCAR-3 細胞，使細胞在G0-G1期累積，作用于OVCAR-3, ZR-75-1, MCF-10A ras, 和 GEO 細胞，促進凋亡。Vandetanib 作用于小鼠NIH-EGFR 成纖維細胞和人類 MCF-10A ras 乳腺癌細胞（這兩種細胞都過量表達人類EGFR），抑制EGFR磷酸化，這種作用存在劑量依賴性。Vandetanib 作用于有功能性EGFR但是缺失VEGFR-2的人類細胞系 (乳腺，結腸，胃，和卵巢)，抑制軟瓊脂生長，這種作用具有劑量依賴性。