302962-49-8
302962-49-8 結構式
基本信息
達沙替尼
BMS-354825
N-[2-Chloro-6-methylphenyl]-2-[[6-[4-(2-hydroxyethyl)-1-piperazinyl]-2-methyl-4-pyrimidinyl]amino]-5-thiazolecarboxamide
5-Thiazolecarboxamide, N-(2-chloro-6-methylphenyl)-2-[[6-[4-(2-hydroxyethyl)-1-piperazinyl]-2-methyl-4-pyrimidinyl]amino]-
Dasatinib
N-(2-Chloro-6-methylphenyl)-2-[[6-[4-(2-hydroxyethyl)piperazin-1-yl]-2-methylpyrimidin-4-yl]amino]-1,3-thiazole-5-carboxamide
N-(2-chloro-6-methylphenyl)-2-(6-(4-(2-hydroxyethyl)piperazin-1-yl)-2-methylpyrimidin-4-ylamino)thiazole-5-carboxamide
2-{6-[4-(2-HYDROXY-ETHYL)-PIPERAZIN-1-YL]-2-METHYL-PYRIMIDIN-4-YLAMINO}-THIAZOLE-5-CARBOXYLIC ACID (2-CHLORO-6-METHYL-PHENYL)-AMIDE
N-(2-chloro-6-methylphenyl)-2-(6-(4-(2-hydroxyethyl)piperazin-1-yl)-2-methylhexahydropyrimidin-4-ylamino)-2,3-dihydrothiazole-5-carboxamide
物理化學性質
常見問題列表
達沙替尼(Dasatinib)，別名Sprycel，是一種灰白至黃色固體的化學品?；瘜W名稱 N-(2-氯-6-甲基苯基)-2-[[6-[4-(2-羥乙基)-1-哌嗪基]-2-甲基-4-嘧啶基]氨基]-5-噻 唑甲酰胺，達沙替尼為抗腫瘤藥，臨床上主要治療對甲磺酸伊馬替尼耐藥，或不耐受的費城 染色體陽性(Ph+)慢性髓細胞白血病(CML)慢性期、加速期和急變期(急粒變和急淋變)成年患者。
達沙替尼為蛋白激酶抑制劑,可抑制BCR- ABL激酶和SRC家族激酶以及許多其他選擇性的致癌激酶,包括c-KIT、ephrin ( EPH )受體激酶和PDGFβ受體,臨床上主要治療對甲磺酸伊馬替尼耐藥,或不耐受的費城染色體陽性( Ph+ )慢性髓細胞白血病( CML )慢性期、加速期和急變期(急粒變和急淋變)成年患者。
一種達沙替尼的制備方法，包括以下步驟：
(1)制備N-(2-氯-6-甲基苯基)-2-[(6-氯-2-甲基-4-嘧啶基)氨基]-5-噻唑甲酰 胺：室溫下，將1.50kg 2-氨基-N-(2-氯-6-甲基苯基)-5-噻唑酰胺、1.11kg 4,6- 二氯-2- 甲基嘧啶加入到50L反應釜中，加入13.35kg四氫呋喃，氮氣保護,攪拌降溫至-5℃～10℃， 反應液溫度保持在-5℃～10℃，分次向反應液中加入叔丁醇鈉固體，叔丁醇鈉固體的總量 為2.13kg，加入方式為每20-30min加料一次，每次不多于總量的10％且最多不多于200g，加 完后使反應液在-5℃～10℃下反應1～2h，將反應液后升溫至10℃～30℃，攪拌反應液，至 HPLC檢測2-氨基-N-(2-氯-6-甲基苯基)-5-噻唑酰胺/N-(2-氯-6-甲基苯基)-2-[(6-氯-2- 甲基-4-嘧啶基)氨基]-5-噻唑甲酰胺的量低于1.5％，將反應液降溫至-10℃～10℃，滴加 濃度為4mol/L的鹽酸，調節(jié)體系pH至6～7，滴加完畢后在-10℃～10℃繼續(xù)攪拌1～2h，過 濾，濾餅用適量水、甲醇洗滌，濾餅在50～60℃真空干燥，得到N-(2-氯-6-甲基苯基)-2- [(6-氯-2-甲基-4-嘧啶基)氨基]-5-噻唑甲酰胺1.636kg，收率74.06％；
(2)制備達沙替尼粗品：常溫下，將1.60kg步驟(1)所得的N-(2-氯-6-甲基苯基)- 2-[(6-氯-2-甲基-4-嘧啶基)氨基]-5-噻唑甲酰胺和1.056kgN-羥乙基哌嗪、0.432kg三乙 胺加入50L反應釜中，加入5.60kg N-甲基吡咯烷酮，氮氣保護，將反應液攪拌升溫至70～75 ℃，繼續(xù)攪拌，待HPLC檢測N-(2-氯-6-甲基苯基)-2-[(6-氯-2-甲基-4-嘧啶基)氨基]-5-噻 唑甲酰胺/達沙替尼的量低于0.5％時，開始降溫，降溫至15～30℃，加入22.4kg二氯甲烷， 攪拌0.5～1.0h，過濾物料，所得濾餅用適量二氯甲烷洗滌，50～60℃真空干燥4～6h，干燥 后的濾餅加入反應釜，加入5.60kg N-甲基吡咯烷酮，升溫至35～45℃攪拌溶清，過濾物料， 所得濾液加入反應釜，攪拌下加入19.2kg二氯甲烷后，降溫至15～30℃攪拌0.5～1.0h，過 濾物料，所得濾餅用適量二氯甲烷淋洗后，50～60℃真空干燥得到達沙替尼粗品1.9kg，收 率96％；
(3)精制達沙替尼：將1.90kg步驟(2)所得的達沙替尼粗品和45.0kg無水甲醇加入 反應釜，攪拌，氮氣置換，邊攪拌邊升溫至回流，再攪拌1～2h，降溫至59～63℃加入晶種，并 在59～63℃下攪拌0.5～1h，然后采取勻速降溫的 方式降溫，每10min降溫2-5℃，將溫度降 至5～10℃后，恒溫攪拌0.5～1h，過濾物料，所得濾餅用適量甲醇淋洗后，濾餅采用梯度升 溫的方式進行干燥，先在38～42℃下干燥至濾餅恒重，再升溫至48～52℃真空干燥至濾餅 恒重，最后升溫至76～80℃真空干燥至濾餅恒重，即得到達沙替尼終產品1.252kg，收率 65.9％，HPLC檢測雜質含量小于0.1％。
2010年10月28日FDA又批準了達沙替尼（Sprycel）的新適應證，用于治療首次診斷為一種名為費城染色體陽性慢性髓細胞白血?。≒h+CP-CML）的罕見白血病。該病是一種與基因異常有關的血液和骨髓疾病。
在CP-CML患者中開展的一項開放性隨機臨床試驗評估了達沙替尼的安全性和有效性。常見不良反應包括骨髓活性下降引起的紅細胞、白細胞和血小板含量下降（骨髓抑制）、液體潴留、腹瀉、頭痛、肌肉骨骼痛和皮疹。
2011年10月11日，美國食品和藥物管理局（FDA）稱，白血病藥物達沙替尼（Sprycel，百時美施貴寶公司）可能會增加肺動脈高壓（PAH）風險。肺動脈高壓是一種罕見而嚴重的疾病，可通過升高壓力而導致心臟泵血到肺部變的更為困難。PAH的癥狀包括氣短、疲勞、腳踝和腿部腫脹，臨床醫(yī)生必須與其他類似癥狀相鑒別。
自2006年達沙替尼獲批在美國市場銷售以來，共出現相關肺動脈高壓事件12例，患者出現肺動脈高壓癥狀包括呼吸困難、疲乏、低氧和液體潴留，而后均因為右心導管檢查結果確診為肺動脈高壓，有研究顯示，最大的致病原因可能來自于患者服用了達沙替尼。