417716-92-8
中文名稱
樂伐替尼（Lenvatinib；E7080）
英文名稱
Lenvatinib
CAS
417716-92-8
分子式
C21H19ClN4O4
MDL 編號
MFCD16038644
分子量
426.85
MOL 文件
417716-92-8.mol
更新日期
2024/12/22 17:49:34
417716-92-8 結(jié)構(gòu)式
基本信息
中文別名
樂法替尼侖伐替尼
樂伐替尼
倫瓦替尼
樂伐替尼堿
E7080甲磺酸鹽
LENVATINIB
樂伐替尼、E7080
樂伐替尼雜質(zhì)(A-D)
樂伐替尼 LENVATINIB
英文別名
E7080ER-203492-00
Lenvatinib (E7080)
E7080 (Lenvatinib)
4-(3-chloro-4-(3-cyclopropylureido)phenoxy)-7-methoxyquinoline-6-carboxamide
1-(4-(6-carbamoyl-7-methoxyquinolin-4-yloxy)-2-chlorophenyl)-3-cyclopropylurea
4-[3-chloro-4-(cyclopropylcarbamoylamino)phenoxy]-7-methoxyquinoline-6-carboxamide
E70801-(4-(6-carbamoyl-7-methoxyquinolin-4-yloxy)-2-chlorophenyl)-3-cyclopropylurea
4-[3-Chloro-4-(cyclopropylaminocarbonyl)aminophenoxy]-7-methoxy-6-quinolinecarboxamide
4-[3-Chloro-4-(cyclopropylaminocarbonyl)aminophenoxy]-7-methoxy-6-quinolinecarboxamide XEN445
所屬類別
生物化工：蛋白酪氨酸激酶物理化學(xué)性質(zhì)
熔點(diǎn)>216°C (dec.)
沸點(diǎn)627.2±55.0 °C(Predicted)
密度1.46
儲存條件-20°C
溶解度可溶于 DMSO（高達(dá) 20 mg/ml）
酸度系數(shù)(pKa)13.09±0.70(Predicted)
形態(tài)固體
顏色白色
穩(wěn)定性可在-20°C的DMSO中的溶液下儲存長達(dá)3個月。
CAS 數(shù)據(jù)庫417716-92-8
常見問題列表
概述
樂伐替尼(lenvatinib)，商品名:Lenvima，為一種口服多靶點(diǎn)酪氨酸激酶(RTK)抑制劑，除抑制促血管生成和致癌信號通路相關(guān)ＲTK外，還能夠選擇性抑制血管內(nèi)皮生長因子(VEGF)受體的激酶活性，包括VEGF1、VEGF2、VEGF3，以及FGFR、PDGFRα、KIT和RET。該藥于2015年2月13日獲美國FDA批準(zhǔn)上市，用于治療局部復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移性、放射性碘難治性、進(jìn)展性的分化型甲狀腺癌(DTC)。作用機(jī)理
樂伐替尼是一種多靶點(diǎn)TKI，靶向作用于血管內(nèi)皮生長因子（VEGF）受體VEGFR1、VEGFR2和VEGFR3。除了它們正常的細(xì)胞功能，樂伐替尼還抑制參與病理性血管生成，腫瘤生長和癌癥進(jìn)展的其他TKI，包括纖維母細(xì)胞生長因子受體（FGFR）1~4，血小板衍生生長因子受體α(PDGFRα)、KIT和RET。體外試驗(yàn)中，其作用于VEGFR2、VEGFR3最有效，IC50分別為4nM和5.2nM，對VEGFR1作用效果稍弱，為22nM；作用于VEGFR2、VEGFR3比作用于FGFR1、PDGFRα/β選擇性高10倍左右。藥效學(xué)
晚期實(shí)體瘤患者Ⅰ期臨床試驗(yàn)劑量遞增研究顯示:本品能顯著改變循環(huán)內(nèi)皮細(xì)胞(CEC)和循環(huán)祖細(xì)胞(CEP)的數(shù)量，與本藥的治療具有相關(guān)性。另一項Ⅰ期臨床試驗(yàn)顯示:腫瘤收縮和本品的生物標(biāo)志物水平(VEGF，SDF1α和VEGFR2)、樂伐替尼劑量變化具有顯著相關(guān)性。甲狀腺癌藥物
樂伐替尼（Lenvatinib）是由日本衛(wèi)材株式會社Eisai研發(fā)的一種甲狀腺癌藥物，代碼：E7080，屬口服多受體酪氨酸激酶（RTK）抑制劑，抑制血管內(nèi)皮生長因子(VEGF)受體VEGFR1(FLT1)，VEGFR2(KDR)，和VEGFR3(FLT4)的激酶活性。Lenvatinib還抑制牽連其他RTKs病理性血管生成，腫瘤生長，和癌進(jìn)展除了它們的正常細(xì)胞功能，包括纖維母細(xì)胞生長因子(FGF)受體FGFR1，2，3，和4；血小板衍生生長因子受體α (PDGFRα)，KIT，和RET。【適應(yīng)癥】樂伐替尼適用于有局部地復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移，進(jìn)展性，放射性碘-難治性分化型甲狀腺癌患者的治療。
2015年2月13日，美國FDA批準(zhǔn)的抗癌藥樂伐替尼（Lenvatinib）用于治療甲狀腺癌。Lenvatinib屬于多靶點(diǎn)酶抑制劑，可以抑制VEGFR2和VEGFR3 (vascular endothelial growth factor receptor, 血管內(nèi)皮生長因子受體)。Lenvatinib商品名Lenvima。
2015年5月20日，歐洲藥品管理局(EMA)批準(zhǔn)Lenvatinib用于侵襲性、局部晚期或轉(zhuǎn)移性分化型（乳頭狀、濾泡型、Hurthle型）甲狀腺癌(DTC) 治療。在試驗(yàn)中，以樂伐替尼治療的放射性碘難治性DTC患者在疾病未進(jìn)展的情況下存活的中值時間為18個月，相比之下，那些服用安慰劑的患者其存活中值時間僅為3個月。
樂伐替尼在歐洲將與拜耳的激酶抑制劑索拉菲尼（商品名：多吉美）相競爭，后者在2014年及2013年分別被EMA與美國 FDA批準(zhǔn)治療放射性碘難治療性DTC。當(dāng)時，索拉菲尼被報道是40年來上市用于難治性DTC的首款靶向治療藥物。樂伐替尼在瑞士、韓國、加拿大、新加坡、俄羅斯、澳大利亞及巴西的上市申請也在審評當(dāng)中。
有關(guān)甲狀腺癌藥物樂伐替尼（Lenvatinib）的藥理作用，臨床評價，適應(yīng)癥信息由Chemicalbook的彤彤編輯整理（2015-09-22）。
藥動學(xué)
1.吸收樂伐替尼口服給藥后，血藥濃度達(dá)峰時間（tmax）通常在給藥后1~4h。伴隨食物給藥不影響其吸收程度，但會減慢吸收速率，中位tmax從2h延遲至4h。對于實(shí)體瘤患者，樂伐替尼單劑量和多劑量每天給藥1次，劑量范圍從3.2~32mg，樂伐替尼最大血藥濃度（Cmax）和體內(nèi)藥-時曲線下面積（AUC）隨劑量成比例增加，中位積蓄指數(shù)0.96（20mg）~1.54（6.4mg）。2.分布
樂伐替尼與人血漿蛋白的體外結(jié)合范圍為98%~99%（0.3~30μg?mL-1）。在體外，樂伐替尼血-血漿濃度比值范圍為0.589~0.608（0.1~10μg?mL-1）。根據(jù)體外數(shù)據(jù)，樂伐替尼為P-糖蛋白（P-gp）和乳腺癌耐藥蛋白（BCRP）的底物，但非有機(jī)陰離子轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白1（OAT1）、OAT3，有機(jī)陰離子轉(zhuǎn)運(yùn)多肽1B1（OATP1B1）、OATP1B3，有機(jī)陽離子轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白1（OCT1）、OCT2，或膽鹽輸出泵（BSEP）的底物。
3.消除
Cmax后血漿濃度呈雙指數(shù)下降。樂伐替尼末端消除半衰期約為28h。
4.代謝
CYP3A是樂伐替尼的主要代謝酶之一。在人中被鑒定的樂伐替尼主要代謝途徑為酶學(xué)(CYP3A和醛氧化酶)和非酶學(xué)過程。
5.排泄
單次給予放射性標(biāo)記樂伐替尼至6例有實(shí)體瘤患者后10d，在糞和尿中消除放射性分別約64%和25%。
藥物相互作用
1.其他藥物對樂伐替尼的影響（1）CYP3A、P-gp和BCRP抑制劑
酮康唑（400mg劑量，給藥時間18d）可使樂伐替尼（第5天單劑量給藥）AUC和Cmax分別增加15%和19%。
（2）4.1.2P-gp抑制劑
利福平（600mg單劑量給藥）可以使樂伐替尼（24mg單劑量給藥）的AUC和Cmax分別增加31%和33%。
（3）CYP3A和P-gp誘導(dǎo)劑
利福平（600mg劑量，給藥時間21d）可使樂伐替尼（第15天24mg單劑量給藥）AUC增加18%，Cmax無變化。
2.樂伐替尼對其他藥物的影響
（1）CYP3A4或CYP2C8底物
樂伐替尼和CYP3A4底物咪達(dá)唑侖或CYP2C8底物瑞格列奈間沒有預(yù)計中顯著的藥物-藥物相互作用風(fēng)險。
（2）CYP或UDP-葡萄糖醛酸轉(zhuǎn)移酶(UGT)底物的體外研究
①樂伐替尼抑制CYP2C8、CYP1A2、CYP2B6、CYP2C9、CYP2C19、CYP2D6和CYP3A，但樂伐替尼的暴露增加不會影響安全性。樂伐替尼不抑制CYP2A6和CYP2E1。樂伐替尼誘導(dǎo)CYP3A，但樂伐替尼的暴露降低不太可能影響療效。樂伐替尼不誘導(dǎo)CYP1A1、CYP1A2、CYP2B6和CYP2C9。
②樂伐替尼直接抑制葡萄糖醛酸轉(zhuǎn)移酶UGT1A1和UGT1A4，目前此發(fā)現(xiàn)的臨床意義還不明確。樂伐替尼對UGT1A6，UGT1A9，UGT2B7或醛氧化酶表現(xiàn)出小或無的抑制作用。樂伐替尼不誘導(dǎo)UGT1A1，UGT1A4，UGT1A6，UGT1A9，或UGT2B7。
（3）藥物轉(zhuǎn)運(yùn)系統(tǒng)底物的體外研究
樂伐替尼抑制OAT1、OAT3、OCT1、OCT2、OATP1B1和BSEP，目前此發(fā)現(xiàn)的臨床意義還不明確。樂伐替尼對OATP1B3顯示有小或無抑制作用。
臨床應(yīng)用
1.晚期放射性-碘難治性分化型甲狀腺癌2.晚期或轉(zhuǎn)移性腎細(xì)胞癌
用法用量
推薦劑量為24mg，po，qd，可與食物同服，持續(xù)服藥直至疾病進(jìn)展或不可接受毒性的發(fā)生。每日同一時間服藥。如果漏服且超過12h，跳過此劑量，按下次服藥時間服藥即可。嚴(yán)重肝腎功能損傷患者(CLcr＜30mL?min-1):本品的推薦劑量為14mg?d-1。
圖1為樂伐替尼
不良反應(yīng)
樂伐替尼最常見的不良反應(yīng)有高血壓、疲勞、頭痛、關(guān)節(jié)痛、肌肉痛、食欲降低、嘔吐、手足綜合征、腹痛等。此外，可引起肝損傷、腎損傷、心衰、血栓、蛋白尿、胃腸穿孔等嚴(yán)重不良反應(yīng);還可能具有生殖毒性和胚胎毒性。制備方法
1.以3-氯-4-氨基苯酚(1)和氯甲酸苯酯(2)為起始原料，在吡啶催化下經(jīng)?；磻?yīng)得到N-(2-氯-4-羥基苯基)氨基甲酸苯酯(3)，3與環(huán)丙胺發(fā)生酰胺化反應(yīng)得到1-(2-氯-4-羥基苯基)-3-環(huán)丙脲(4)，4與喹啉衍生物5經(jīng)O-烴化反應(yīng)后再與甲磺酸成鹽得到樂伐替尼。合成路線如下所示。
圖2為樂伐替尼的合成路線圖1 2.以2-甲氧基-4-氨基苯甲酸甲酯為起始原料，經(jīng)縮合、高溫環(huán)合、氯代及氨解4步反應(yīng)制得中間體4-氯-7-甲氧基喹啉-6-甲酰胺(6);以4-氨基-3-氯苯酚為起始原料，經(jīng)?；?、成脲2步反應(yīng)制得中間體1-(2-氯-4-羥基苯基)-3-環(huán)丙基脲(10);中間體6和10經(jīng)親核取代反應(yīng)得到目標(biāo)化合物樂伐替尼。
圖3為樂伐替尼的合成路線圖2
生物活性
Lenvatinib (E7080)是一種多靶點(diǎn)抑制劑，作用于VEGFR2(KDR)/VEGFR3(Flt-4)最有效，IC50為4 nM/5.2，對VEGFR1/Flt-1作用效果稍弱，作用于VEGFR2/3比作用于FGFR1， PDGFRα/β選擇性高10倍左右。Phase 3。體外研究
E7080有效抑制血管生成，也顯著抑制VEGF/KDR和SCF/KIT信號通路。根據(jù)體外受體酪氨酸和絲/蘇氨酸激酶實(shí)驗(yàn), E7080抑制Flt-1, KDR, 和Flt-4 時，IC50分別為22, 4.0 和5.2 nM。 除了這些激酶, E7080也抑制FGFR1和PDGFR 酪氨酸激酶，作用于FGFR1, PDGFRα 和PDGFRβ時，IC50分別為46, 51和 100 nM。 E7080 分別作用于由VEGF和VEGF-C刺激的HUVECs，有效抑制VEGFR2和VEGFR3磷酸化，IC50分別為0.83 nM和0.36 nM。 最新研究顯示用 1 μM 和10 μM E7080 處理，通過抑制FGFR和PDGFR信號通路，而明顯抑制細(xì)胞遷移和入侵。體內(nèi)研究
E7080按30和100 mg/kg劑量口服給藥處理 H146 移植瘤模型，抑制H146腫瘤生長，這種作用存在劑量依賴性，按100 mg/kg劑量時導(dǎo)致腫瘤衰退。而且, E7080按 100 mg/kg劑量處理，比VEGF抗體和Imatinib處理，更加降低微脈管密度。特征
E7080是口服有效的多靶點(diǎn)激酶抑制劑。主要參考資料
[1]許佳音,鄭建洪.樂伐替尼的藥理和臨床評價[J].中國新藥雜志,2016,25(07):725-727.[2]王雪,徐文方,吳敬德.樂伐替尼合成路線圖解[J].中國藥物化學(xué)雜志,2016,26(02):157-159.
[3]李嬋,郭春.樂伐替尼[J].中國藥物化學(xué)雜志,2015,25(04):332.
[4]王凌霄,肖典,周辛波.口服多靶點(diǎn)酪氨酸激酶抑制劑——樂伐替尼[J].臨床藥物治療雜志,2015,13(05):11-14.
[5]劉彥東,鄭志兵,李松.受體酪氨酸激酶抑制劑樂伐替尼的合成工藝改進(jìn)[J].中國藥物化學(xué)雜志,2016,26(01):29-32.