概述[1]
尼羅替尼(Nilotinib)是一種灰白色固體的化學(xué)品。尼羅替尼為抗腫瘤藥,臨床上主要用于治療對(duì)格列衛(wèi)(伊馬替尼)耐藥的慢性粒細(xì)胞性白血病。主要用于新診斷為慢性髓樣白血病(CML)的患者和大多數(shù)對(duì)于伊馬替尼抵抗的CML患者。尼羅替尼作用優(yōu)于伊馬替尼。其劑量,長(zhǎng)期使用的安全性以及患者的選擇仍然是一個(gè)重要問(wèn)題。
用途[1-4]
尼羅替尼的藥理作用
每天服用兩次,尼洛替尼可以通過(guò)靶向性地作用于Bcr-Abl蛋白,來(lái)抑制含有異常染色體的癌細(xì)胞的產(chǎn)生。
尼羅替尼的藥動(dòng)學(xué)
CML患者接受尼羅替尼50~1200 mg qd或400~600 mg bid治療,其達(dá)峰時(shí)間為3 h,連續(xù)給藥8 d,血藥濃度達(dá)穩(wěn)態(tài),400mg bid的穩(wěn)態(tài)C.為3.6 wmol·L~;消除半衰期為15 h,穩(wěn)態(tài)AUC比首次給藥大2倍(qd)和3.8倍(bid)。尼羅替尼的主要代謝途徑為氧化和羥基化,在血清中主要以原藥形式存在,其代謝產(chǎn)物無(wú)生物活性。健康志愿者接受單劑量的尼羅替尼后,超過(guò)90%的本品在7 d內(nèi)通過(guò)糞便排泄,其中69%為藥物原形。 [錨點(diǎn)] [錨點(diǎn)] [錨點(diǎn)] [錨點(diǎn)]
尼羅替尼的臨床研究
在臨床試驗(yàn)中,使用Tasigna治療后,42%的對(duì)格列衛(wèi)耐藥的慢性期費(fèi)城染色體陽(yáng)性(Ph+)CML患者會(huì)出現(xiàn)異常染色體減少或者消失的情況;而在處于加速期的患者中,也有31%的患者能夠獲得同樣的效果?;谝豁?xiàng)關(guān)鍵的II期臨床研究設(shè)計(jì)評(píng)價(jià)尼羅替尼口服制劑對(duì)抗甲磺酸伊馬替尼或以其治療明顯出現(xiàn)毒性緩慢期和加速期Ph+CML患者的臨床試驗(yàn)所產(chǎn)生的積極結(jié)果:有效率高、耐受性好、安全性可管理。瑞士在全世界范圍內(nèi)首次批準(zhǔn)諾華公司的強(qiáng)效和新穎的靶向治療藥尼羅替尼口服片劑(商品名:Tasigna)上市,用于治療對(duì)甲磺酸伊馬替尼(商品名:Glivec)治療無(wú)效或不能耐受威脅生命的血癌慢性粒細(xì)胞白血病(CML)。
藥物相互作用
在體外,尼羅替尼是CYP3A4,CYP2C8,CYI>2C9,CYP2D6和UGTlAl競(jìng)爭(zhēng)性抑制劑,能使由這些酶消除的藥物濃度升高。本品由CYP3A4代謝,CYP3A4的強(qiáng)抑制劑或誘導(dǎo)劑可顯著升高或降低尼羅替尼的濃度。本品還是P-糖蛋白的底物,當(dāng)本品與抑制P-糖蛋白的藥物合用時(shí),尼羅替尼的血藥濃度可能會(huì)增加。
NF1是一種由NF1基因突變引起的常染色體顯性遺傳疾病,臨床主要表現(xiàn)為皮膚咖啡牛奶斑和神經(jīng)纖維瘤。PNF是神經(jīng)纖維瘤的臨床表現(xiàn)之一,NF1患者發(fā)生PNF者占30%~50%。PNF根據(jù)病灶的部位和大小,可累及神經(jīng)、骨骼、血管等多種組織,從而引起疼痛和容貌損害,神經(jīng)、眼、骨骼及內(nèi)臟病變,甚至進(jìn)行性發(fā)展為惡性腫瘤-MPNST。手術(shù)切除是臨床上治療PNF的主要手段,但是由于PNF通常侵入臨近的正常組織,難以徹底切除而極易產(chǎn)生復(fù)發(fā),目前也尚無(wú)有效的藥物可用于臨床PNF的治療。
我們前期的研究發(fā)現(xiàn)血小板衍生生長(zhǎng)因子受體(PDGFR)和c-kIT在神經(jīng)纖維瘤組織和PNF組織培養(yǎng)的Schwann細(xì)胞中高表達(dá);而受體酪氨酸激酶抑制劑-伊馬替尼(格列衛(wèi)),在體外能夠有效抑制Schwan細(xì)胞活力和PNF動(dòng)物模型中腫瘤的生長(zhǎng)。但是,近期有2期臨床試驗(yàn)研究表明,伊馬替尼對(duì)PNF患者的有效率只有20%左右。
尼羅替尼是一類基于伊馬替尼的新型腫瘤化療藥物,目前臨床上主要用于治療伊馬替尼耐藥或不耐受的費(fèi)城染色體陽(yáng)性的慢性髓性白血病。研究結(jié)果表明,尼羅替尼在體外可有效抑制Schwann細(xì)胞和MPNST細(xì)胞的增殖和活力,但是具有個(gè)體差異性,其IC50為2.3-10.8微摩。前期有研究檢測(cè)慢性髓性白血病患者口服400 mg/d的尼羅替尼后,血漿藥物峰濃度為(4.27±1.47)微摩,與本研究發(fā)現(xiàn)的尼羅替尼抑制細(xì)胞增殖的IC50相近,因此研究結(jié)果具有臨床相關(guān)性。
綜上所述,本研究表明尼羅替尼在體外可有效抑制PNF腫瘤組織培養(yǎng)的Schwann細(xì)胞和MPNST細(xì)胞增殖、活力和膠原酶的表達(dá),誘導(dǎo)MPNST細(xì)胞的凋亡,具有潛在的臨床應(yīng)用價(jià)值,值得進(jìn)一步開展體內(nèi)試驗(yàn)和作用機(jī)制研究。
參考文獻(xiàn)
[1]Ricardo Roa-Chamorro,Lucía Torres-Quintero,Carlos García de los Ríos,José Manuel Puerta-Puerta,Pablo González-Bustos,Juan Diego Mediavilla-García. Enfermedad cardiovascular progresiva en paciente bajo tratamiento con nilotinib[J]. Clinica e Investigacion en Arteriosclerosis,2019.
[2]Zhang Bang-Shuo,Chen Yong-Ping,Lv Jing-Long,Yang Yi. Comparison of the Efficacy of Nilotinib and Imatinib in the Treatment of Chronic Myeloid Leukemia.[J]. Journal of the College of Physicians and Surgeons--Pakistan : JCPSP,2019,29(7).
[3]姜偉,黃文芳,Claudia Schnabel,Lan Kluwre,Victor-F.Mautner,Reinhard E.Friedrich,Andreas Kurtz.尼羅替尼應(yīng)用于1型神經(jīng)纖維瘤病相關(guān)腫瘤的體外研究[J].實(shí)用醫(yī)院臨床雜志,2015,12(05):65-68.
[4]韓丹壘,郭靜明.尼羅替尼治療慢性髓樣白血病的不良反應(yīng)及處理[J].中國(guó)新藥與臨床雜志,2013,32(04):327-330.