背景及概述^[1][2]

聚普瑞鋅是由日本Hamari新藥株式會社開發(fā)的新型抗?jié)兯幬?，它是個用于臨床的含鋅化合物，該藥于1994年以商品名Promac在日本上市，劑型為顆粒劑。聚普瑞鋅是 L-肌肽鋅絡合物。L-肌肽是由β-丙氨酸和L-組氨酸組成的二肽，它是一種抗氧化劑；鋅可以促進傷口愈合。臨床實驗數據表明，聚普瑞鋅具有抗氧化及膜穩(wěn)定的作用，從而保持胃粘膜體內平衡，達到保護胃粘膜細胞的作用，同時它也能促進傷口愈合，增強防御因子作用，達到防治消化性潰瘍的作用。

制備^[1]

現有的制備聚普瑞鋅的方法陳述如下：

1.從哺乳動物的肌肉中提取L-肌肽，L-肌肽經成鹽、配位反應得到聚普瑞鋅。該方 法所用L-肌肽中含有鐵及鐵合血紅素等雜質，嚴重影響了所得聚普瑞鋅的品質，故該方法未在工業(yè)上得到規(guī)模應用。

2.不同的化工原料為初始原料，化學合成L-肌肽，L-肌肽經成鹽(與氫氧化鈉、甲 醇鈉或堿性樹脂等)、鋅鹽配位反應得到聚普瑞鋅。該類方法中生產的L-激肽避免了引入生化雜質，聚普瑞鋅品質及安全性顯著提高。具體合成L-肌肽的方法總結如下：

1)Sifferd等以β-丙氨酸為原料合成N-芐氧羰基-β-丙氨酸，再與亞硝酸鈉反應生 成N-芐氧羰基疊氮，然后與L-組氨酸甲酯反應，再經水解、氫解得到L-肌肽。該方法中間體涉及易爆炸的疊氮化物，制備過程存在極大的安全隱患，不適合工業(yè)化生產。

2)Vnick等從β-丙氨酸出發(fā)，先合成二氫-1,3-噻唑-2,4-二酮中間體，再與L-組氨 酸反應。得L-肌肽。此方法，生成的雜質較多，產品質量差，生產過程產生對環(huán)境污染嚴重的有毒硫化物。

3)Skoblik等和張國林等以Boc-β-丙氨酸或N-芐氧羰基-β-丙氨酸為原料，分別與丁二酰羥亞胺反應得到相應的N-羥基丁二酰羥亞胺酯，再與L-組氨酸反應得到二肽，脫保 護基后，得L-肌肽，該方法，步驟長，生產成本高，不宜工業(yè)化生產。

4)日本專利P2005-306782，以L-組氨酸及β-丙氨酸為原料，分別與對甲苯磺酸反應，生成相應的對甲苯磺酸鹽，此兩種鹽加熱反應，生成L-肌肽的對甲苯磺酸鹽，后經離子交換樹脂交換，得到L-肌肽，此路線短，但是產生大量的強酸廢水，環(huán)保成本壓力極大，且制 備所得產品收率及品質均較低，不適合大規(guī)模工業(yè)化生產。

5)李曉萌以L-組氨酸及β-丙氨酸為原料，分別經過硅保護，鄰苯二甲?；Ｗo，分 別生成三甲基硅基保護的L-組氨酸及鄰苯二甲酰基丙氨酸，鄰苯二甲?；Ｗo的丙氨酸轉 化成酰氯，再與三甲基硅基保護的L-組氨酸反應，生成鄰苯二甲?；?L-肌肽，最后經肼解 反應，制備得到L-肌肽。此合成路線，較長，收率偏低，成本偏高但是制備所得產品質量較 好，可以滿足制備聚普瑞鋅的要求，國內已有企業(yè)應用該路線生產L-肌肽。

6)US7162048報道，L-組氨酸和氰乙酸乙酯為原料，醇鈉為催化劑，經氨解反應合 成N-氰乙酰-L-組氨酸，經催化氫化獲得L-肌肽。該路線較短，但是生成的雜質較多，純化困難，且用到了額價格格較貴的銠碳催化劑，成本高。

7)日本特開公平07-116160號專利及日本特開2007-204397號專利中，L-肌肽經成鹽反應后、在醇類溶劑中配位反應得到結晶性聚普瑞鋅，所得聚普瑞鋅含有大量的堿金屬鹽，需經大量水洗滌除去該類鹽，經水洗滌后的聚普瑞鋅，粘度大且含有大量的水，過濾時間長，需長時間烘干，且烘干后的聚普瑞鋅為硬塊或硬球，需長時間粉碎，才能達到目標粒徑。

3.CN101659641專利，以L-肌肽為原料，將L-肌肽溶于純化水，經離子交換樹脂活 化，再與鋅鹽反應制備得到聚普瑞鋅。該方法優(yōu)勢是反應過程避免了使用有機溶劑，合成成 本低，但是由此方法合成得到的聚普瑞鋅為無定型態(tài)，現在規(guī)?；a用于制造聚普瑞鋅 制劑的原料為結晶性聚普瑞鋅。

4.KR2017023417專利，以L-肌肽為原料，L-肌肽和醋酸鋅的醇混懸液中，加入自制 醇的堿金屬鹽，制備聚普瑞鋅，加純化水精制聚普瑞鋅，除去副產物醋酸鹽。該方法使用醇 的堿金屬鹽為有機強堿，堿性過強，極易產生雜質并發(fā)生副反應，產品的后續(xù)精制困難。

綜上，上述方法存在缺點是：中間體L-肌肽純度低且雜質含量高、聚普瑞鋅精制和 烘干消耗時間長，產生大量廢水、污染嚴重、工藝復雜、收率低、成本高等。鑒于此，有必要研發(fā)一種原材料廉價易得，工藝簡單、生產成本低的聚普瑞鋅的制備方法。

CN201710737311.X提供一種聚普瑞鋅的制備方法。本發(fā)明可以獲得高純度的L-肌肽和聚普瑞鋅，聚普瑞鋅精制烘干工藝耗時少，精品聚普瑞鋅易于粉 碎，收率高，成本低，適用于工業(yè)化生產。本發(fā)明解決上述技術問題的技術方案如下：一種聚普瑞鋅的制備方法，包括如下步驟：

步驟1：在1,2-二氯乙烷存在下，將L-組氨酸、濃硫酸與六甲基二硅胺烷按照摩爾 比為1.0:(0.1～0.2):(1.5～5.5)混合在一起，于常壓、25～100℃，反應8～16小時，再于- 0.08～-0.1MPa、50～80℃，蒸除上述1,2-二氯乙烷和六甲基二硅胺烷，在殘余物里加入二 氯甲烷混勻，得到三甲基硅基保護的L-組氨酸的二氯甲烷溶液；

步驟2：在甲苯存在下，2-氰基乙酸與酰化試劑按照摩爾比為1.0：(1.5～2.5)混合在一起，在常壓、25～100℃，反應8～16小時，再于-0.08～-0.1MPa，50～85℃，蒸除上述甲 苯和?；噭?，得到2-氰基乙酰氯；

步驟3：控制反應溫度-10～0℃，將步驟2得到的2-氰基乙酰氯與二氯甲烷配成2- 氰基乙酰氯質量分數為8～15％的溶液，滴加至步驟1得到的三甲基硅基保護的L-組氨酸的 二氯甲烷溶液中，0～30℃保溫反應3～8小時，加入咪唑，繼續(xù)保溫0.5小時，于-0.08～-0.09MPa下蒸出二氯甲烷，加入甲醇重結晶，得到(s)-2-氰基乙酰氨基-3-(1H-咪唑-4-基) 丙酸，其中，所述三甲基硅基保護的L-組氨酸與2-氰基乙酰氯和咪唑的摩爾比為1.0:(1.1 ～1.5):(1.0～1.5)；

步驟4：將步驟3得到的(s)-2-氰基乙酰氨基-3-(1H-咪唑-4-基)丙酸，在催化劑下，經催化氫化反應，生成L-肌肽，過濾除去上述催化劑，濾液蒸出甲醇和水的混合物，殘余 物用甲醇水溶液打漿，得到L-肌肽粗品；

步驟5：將步驟4得到的L-肌肽粗品溶于純化水，經堿性大孔離子交換樹脂吸附，用 堿金屬的醋酸鹽水溶液沖洗，得到L-肌肽堿金屬鹽的水溶液，經噴霧干燥，得到L-肌肽的堿 金屬鹽固體；

步驟6：將步驟5得到的L-肌肽的堿金屬鹽固體溶于甲醇中，加入醋酸鋅的甲醇溶 液，反應1～3小時，過濾，得到聚普瑞鋅粗品，經甲醇水溶液打漿精制后，得到聚普瑞鋅的精品。

制劑^[2]

一、顆粒劑

制備工藝：

1）原輔料的處理

稱取處方量的原輔料，并將其粉碎過篩備用；

2）預混

按處方量稱取聚普瑞鋅、甘露醇、羧甲基淀粉鈉、交聯羧甲基纖維素鈉，取聚普瑞鋅和甘露醇進行等量遞加混合2次，得混合物；取混合物與羧甲基淀粉鈉進行等量遞加混合2次，得混合物；取混合物與交聯羧甲基纖維素鈉進行等量遞加混合3次；

3）制粒、干燥

按處方量稱取聚維酮K30，溶解于約350重量份的95%乙醇；將所得溶液均勻噴灑到步驟 1）所得混合藥粉，一邊噴灑，一邊混勻；再將處方量的30%聚甲基丙烯酸樹脂乳膠液均勻噴 灑到中間體軟材，一邊噴灑，一邊混勻；然后噴灑95%乙醇5~10重量份；將所得軟材使用 0.4mm孔徑篩碗擠出，再使用滾圓機滾圓；將所得顆粒加入熱風循環(huán)烘箱中，于55~65℃干燥 至干燥失重小于2%；

4）篩分、整粒

將干燥后的顆粒分別用30目和40目篩過篩，收集30目篩以下和40目篩以上的顆粒，將 30目篩以上的顆粒用32目篩整粒，收集30目篩以下和40目篩以上的顆粒；

5）總混、分裝

將步驟4制得的聚普瑞鋅中間體顆粒進行混合，檢驗合格后分裝，即得。

二、口腔崩解片藥物組合物

制備聚普瑞鋅口腔崩解片(1000片)

制備工藝：

按處方量稱取聚普瑞鋅、甘露醇、甜蜜素、檸檬酸、部分微晶纖維素，放入混合機內 混勻，加入50％乙醇溶液作為潤濕劑，攪拌5分鐘，用40目篩制粒，50℃±5℃通風干燥，干顆 粒過40目篩整粒，記錄干顆粒重量，并以此計算外加輔料微晶纖維素、低取代經丙基纖維素、碳酸氫鈉、滑石粉、薄荷腦用量，按計算量稱取外加輔料與干顆粒充分混合均勻后，取樣化驗，合格壓片，成品檢測合格后雙鋁包裝并裝盒。

其他研究^[4]

何春生等人探討了聚普瑞鋅聯合基于克拉霉素三聯療法治療幽門螺桿菌相關性胃炎的效果及安全性。方法:研究選取2014年1月-2015年6月筆者所在醫(yī)院就診的202例Hp相關性胃炎患者。用亂數表法將全部研究對象隨機分為兩組。觀察組106例,對照組96例。對照組奧美拉唑20 mg+阿莫西林1 g+克拉霉素0.5 g,2次/d。觀察組聚普瑞鋅75 mg+奧美拉唑20 mg+阿莫西林1 g+克拉霉素0.5 g,2次/d。14 d為一療程。對比兩組Hp根除率、總愈合率及不良反應發(fā)生情況。

結果:觀察組Hp根除率81.1%(86/106),對照組Hp根除率64.6%(62/96),差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。觀察組總愈合率為89.62%,明顯高于對照組的71.88%,差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。兩組均無嚴重不良反應發(fā)生。觀察組和對照組不良反應發(fā)生率分別為2.83%、2.08%,差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。結論:聚普瑞鋅聯合基于克拉霉素三聯療法可顯著提高Hp根除率,提高潰瘍愈合率,不良反應少而輕,值得臨床推廣應用。

主要參考資料

[1] CN201710737311.X 一種聚普瑞鋅的制備方法

[2] CN201611026946.0 一種聚普瑞鋅顆粒劑及其制備方法

[3] CN201610856047.7 一種聚普瑞鋅口腔崩解片藥物組合物及其制備方法

[4]何春生,金峰,石晉.聚普瑞鋅聯合基于克拉霉素三聯療法治療幽門螺桿菌相關性胃炎的效果[J].中外醫(yī)學研究,2018,16(11):15-16.