背景技術(shù)

哌嗪及其衍生物是非常有用的醫(yī)藥分子片段，而且被認(rèn)為在藥物分子的藥效、藥理方面起著非常重要的作用；比如在抗癌藥物伊馬替尼(Imatinib)、抗生素環(huán)丙沙星(Ciproloxacin)和抗帕金斯病藥物吡貝地爾(Piribedil)的分子中都存在取代的哌嗪結(jié)構(gòu)。(R)-3-甲基-2-酮哌嗪是一種關(guān)鍵的醫(yī)藥中間體，開發(fā)其高效的合成方法具有現(xiàn)實(shí)意義。

制備方法

1、N-Cbz-乙醇胺的合成

將45g乙醇胺和91g三乙胺溶于400mL，THF中，攪拌下分批加入206g Z-OSu，室溫?cái)嚢柽^夜。反應(yīng)完全后過濾,濾液減壓濃縮，稍放置后產(chǎn)品固化，得到固體157g，收率106%，HPLC純度73.6%。

2、N-Cbz-氨基乙醛的合成

[將57g的N-Cbz-乙醇胺溶于700mL醋酸異丙酯中，冷卻至-5~0℃。攪拌下，向溶液中加入51g溴化鈉，31g碳酸氫鈉，0.4g的TEMPO(四甲基哌啶氦氧化物)，31g碳酸氫鈉和250mL水。緩慢滴加320mL的次氯酸鈉溶液，保持反應(yīng)體系溫度小于0℃。TLC監(jiān)控，反應(yīng)至原料轉(zhuǎn)化完全后，加入硫代硫酸鈉淬滅反應(yīng)，分液。收集有機(jī)相，加入無水硫酸鈉干燥4h。過濾，濾液減壓濃縮，得到無色液體40g，收率70%。

3、(R)-2-((2-(((芐氧)羰基)氨基)乙基)氨基)丙酸甲酯的合成

將33g的D-丙氨酸甲酯鹽酸鹽溶于200mLDCM中，加25g三乙胺中和，過濾除去鹽。收集濾液，加入40g N-Cbz-氨基乙醛的300mL甲醇溶液，攪拌15min，降溫至0℃。加入48g三乙胺，分批加入87g三乙酰氧基硼氫化鈉。加完后，繼續(xù)攪拌，緩慢升至室溫，攪拌過夜。TLC監(jiān)控至反應(yīng)轉(zhuǎn)化完全。向反應(yīng)體系中加入飽和碳酸氫鈉溶液淬滅反應(yīng)，分液，水層用200mL DCM再萃取一次，合并有機(jī)相，濃縮得到透明液體。硅膠柱層析分離純化(用正庚烷/乙酸乙酯=1/2作洗脫劑)，得到40.7g無色粘稠液體，其收率為83%。

4、(R)-3-甲基-2-酮哌嗪的合成

將10g的(R)-2-((2-(((芐氧)羰基)氨基)乙基)氨基)丙酸甲酯加至100mL甲醇中，加入3g鈀碳，加入氫氣至1.8MPa，室溫?cái)嚢璺磻?yīng)過夜。HPLC監(jiān)控至原料反應(yīng)完全。將反應(yīng)液過濾，濾液減壓濃縮。粗品經(jīng)硅膠柱層析分離純化(用乙酸乙酯/甲醇=9/1作洗脫劑)，得到(R)-3-甲基-2-酮哌嗪白色固體3.71g，其收率為91%，HPLC純度98.2%，ee值98.3%。

參考文獻(xiàn)

[1]凱瑞斯德生化(蘇州)有限公司,江西隆萊生物制藥有限公司. 手性哌嗪酮衍生物的合成方法:CN201810088386.4[P]. 2018-06-08.