介紹

異氰酰乙酸乙酯的分子式為C5H7NO2，外觀為無色至淡黃色液體。

圖一 異氰酰乙酸乙酯

制備

第一步：將甲?；拾彼嵋阴ィɑ衔颕I，48-0 g，366.0 mmol，1.0當(dāng)量）和三乙胺（92.6 g，128 mL，915.1 mmol，2.5當(dāng)量）在二氯甲烷（288 mL）中的溶液冷卻至0-5°C。緩慢加入氯氧化磷（61.7 g，37.5 mL，403 mmol，1.1當(dāng)量）的二氯甲烷（96 mL）溶液，保持系統(tǒng)溫度在5°C以下。將所得混合物在0-5°C下攪拌1小時(shí)。此時(shí)，在25°C以下的溫度下加入10%的碳酸鉀水溶液（384 mL）。然后將混合物在20-25°C下攪拌1小時(shí)。分離各相，用二氯甲烷（96 mL）萃取水相。將有機(jī)相連接，并用飽和碳酸氫鈉水溶液（96mL）和水（96ml）洗滌。減壓蒸餾有機(jī)相的溶劑，得到紅色油狀物2-異氰乙酸乙酯（化合物III）。這種油未經(jīng)進(jìn)一步純化就用于下一步。

第二步：將紅色油狀物（化合物III）和DMSO（35.7 g，32.5 mL，457.5 mmol，1.25當(dāng)量）在二氯甲烷（240 mL）中的溶液在-30°C至-35°C之間冷卻，并緩慢加入三氟乙酸酐（7.7 g，5.2 mL，36.6 mmol，0.10當(dāng)量）的二氯甲烷（48 mL）溶液。將該體系在-35°C下攪拌30分鐘。在反應(yīng)介質(zhì)中形成2-異氰酸乙酯（化合物IV）。此時(shí)，加入1,3-二環(huán)己基嘧啶-2,4,6（1H，3H，5H）-三酮（化合物V）（95.8 g，327.7 mmol，0.94當(dāng)量）和二異丙基乙胺（90.1 g，121 mL，697.1 mmol，2.0當(dāng)量）。將所得溶液在20-25°C下攪拌16小時(shí)。然后，加入3N鹽酸水溶液（300 mL），將混合物在20-25°C攪拌15分鐘。分離各相，用二氯甲烷（200 mL）萃取水相。將有機(jī)相連接起來，用飽和碳酸氫鈉水溶液（200mL）和水（200ml）洗滌。減壓蒸餾有機(jī)相的溶劑，用異丙醇（1056 mL）交換，得到淡黃色懸浮液，在回流溫度下加熱，得到冷卻至20-25°C的溶液。異氰酰乙酸乙酯的收率：70%（96.7 g，229.4 mmol）HPLC純度：99.66%[1]。

參考文獻(xiàn)

[1]URBANEJA C ,Enric,BARJOAN D , et al.PROCESS FOR PREPARING DAPRODUSTAT AND COCRYSTALS THEREOF[P].WO2023EP70405,2024-02-01.