簡述

(aR,3aS,4S,6S,7aR)-六氫-3a,8,8-三甲基-alpha-(2-甲基丙基)-4,6-甲橋-1,3,2-苯并二氧硼烷-2-甲胺 2,2,2-三氟乙酸鹽又可稱作硼替佐米中間體，分子式為C₁₅H₂₈BNO₂.C₂HF₃O₂，分子量則為379.224，常溫常壓下表現(xiàn)為白色至類白色固體，可溶于乙醇、甲醇等有機溶劑。

以異丁基硼酸、(1S,2S,3R,5S)-(+)-蒎烷二醇、二氯甲烷、ZnCl₂為原料，經(jīng)過酯化反應(yīng)、金屬化反應(yīng)、親核取代反應(yīng)、水解反應(yīng)等步驟即可完成硼替佐米中間體(aR,3aS,4S,6S,7aR)-六氫-3a,8,8-三甲基-alpha-(2-甲基丙基)-4,6-甲橋-1,3,2-苯并二氧硼烷-2-甲胺 2,2,2-三氟乙酸鹽的合成。該方法原料便宜易得、操作簡單、產(chǎn)物收率高、后處理方便、適合工業(yè)化生產(chǎn)[1]。

含量測定

醫(yī)藥化工技術(shù)領(lǐng)域公開了一種硼替佐米重要中間體(aR,3aS,4S,6S,7aR)-六氫-3a,8,8-三甲基-alpha-(2-甲基丙基)-4,6-甲橋-1,3,2-苯并二氧硼烷-2-甲胺 2,2,2-三氟乙酸鹽的含量測定方法。具體地，采用異丁基硼酸在多元醇存在條件下，C-B鍵易被氧化劑定量氧化水解生成硼酸，而硼酸又在多元醇存在條件下可被強堿性溶液滴定，解決了目前通過高效液相色譜方法無法測定異丁基硼酸含量的問題，從而保證了硼替佐米合成的收率和質(zhì)量要求[2]。

應(yīng)用

 難治性，多發(fā)性骨髓瘤(MM)的發(fā)病率已經(jīng)超過急性白血病，成為僅次于淋巴瘤的血液系統(tǒng)的第二大惡性腫瘤，其治療日漸受重視。硼替佐米是由美國Millennium制藥公司研發(fā)的全球第一個用于腫瘤治療的蛋白酶體抑制劑,不僅用于MM的治療,還用于套細胞淋巴瘤的治療[3-4]。(aR,3aS,4S,6S,7aR)-六氫-3a,8,8-三甲基-alpha-(2-甲基丙基)-4,6-甲橋-1,3,2-苯并二氧硼烷-2-甲胺 2,2,2-三氟乙酸鹽是合成該藥物的重要中間體。

高選擇性蛋白酶體抑制劑抗腫瘤藥物硼替佐米的合成路線如下：(aR,3aS,4S,6S,7aR)-六氫-3a,8,8-三甲基-alpha-(2-甲基丙基)-4,6-甲橋-1,3,2-苯并二氧硼烷-2-甲胺 2,2,2-三氟乙酸鹽(Ⅱ)與2(S)-N-BOC-氨基-3-苯基丙酸(Ⅲ)反應(yīng)得到氨基酸縮合物(Ⅳ)，Ⅳ在酸性條件下脫BOC基團得到脫保護物(Ⅴ)，Ⅴ與吡嗪-2-羧酸(Ⅵ)縮合得到吡嗪羧酸縮合物(Ⅶ)，Ⅶ用異丁基硼酸脫去蒎烷基團得到目標化合物(Ⅰ)，總收率(基于化合物Ⅱ)約31%，純度99.5%。該合成方法原料價格低廉，反應(yīng)步驟少，反應(yīng)條件溫和，產(chǎn)品純度較高，易于工業(yè)化應(yīng)用[5]。

參考文獻

[1]楊沖生,王濤,沈報春,等.硼替佐米中間體的合成及工藝優(yōu)化[J].云南化工, 2014(4).DOI:10.3969/j.issn.1004-275X.2014.04.004.

[2]雍春.一種硼替佐米重要中間體含量測定方法及其應(yīng)用:CN201410288715.1[P].CN104090000A.

[3]曹家佳.蛋白酶體抑制劑MLN9708和硼替佐米中間體的合成[D].武漢工程大學(xué).DOI:CNKI:CDMD:2.1017.030610.  

[4]付雪姣.硼替佐米中間體的合成[D].浙江大學(xué),2012.

[5]陳波,黃渝.抗腫瘤藥硼替佐米的合成[J].化學(xué)與生物工程, 2014, 31(6):42-44.