概述
(aR,3aS,4S,6S,7aR)-六氫-3a,8,8-三甲基-alpha-(2-甲基丙基)-4,6-甲橋-1,3,2-苯并二氧硼烷-2-甲胺 2,2,2-三氟乙酸鹽的分子式為C17H29BF3NO4，分子量是379.2227，是一種醫(yī)藥中間體，常表現(xiàn)為白色粉末狀固體，用于抗腫瘤藥物的合成研究。
合成應(yīng)用
目前，癌癥是危害人類健康最主要的疾病之一。當(dāng)前癌癥的治療雖然在手術(shù)治療、化學(xué)治療、放射治療等領(lǐng)域已經(jīng)取得了很大的進(jìn)步，但還不能從根本上治療癌癥。雖然目前上市的抗癌藥物具有一定的療效，但它們具有嚴(yán)重的毒副作用。因此，深入探討和研究如何從有效的腫瘤靶點(diǎn)出發(fā)來研究靶向性的新型抗癌藥物成為醫(yī)藥工作者的當(dāng)務(wù)之急。關(guān)于(aR,3aS,4S,6S,7aR)-六氫-3a,8,8-三甲基-alpha-(2-甲基丙基)-4,6-甲橋-1,3,2-苯并二氧硼烷-2-甲胺 2,2,2-三氟乙酸鹽的藥物合成應(yīng)用就是集中在抗癌領(lǐng)域，下面就硼替佐米、依沙佐米進(jìn)行介紹。
硼替佐米
硼替佐米屬于一種蛋白酶體抑制劑，一般用于治療多發(fā)性骨髓瘤和套細(xì)胞淋巴瘤,通常需要靜脈注射給藥。研究報(bào)道了一種合成高選擇性蛋白酶體抑制劑抗腫瘤藥物硼替佐米的合成路線，具體步驟如下：(aR,3aS,4S,6S,7aR)-六氫-3a,8,8-三甲基-alpha-(2-甲基丙基)-4,6-甲橋-1,3,2-苯并二氧硼烷-2-甲胺 2,2,2-三氟乙酸鹽(Ⅱ)與2(S)-N-BOC-氨基-3-苯基丙酸(Ⅲ)反應(yīng)得到氨基酸縮合物(Ⅳ)，Ⅳ在酸性條件下脫BOC基團(tuán)得到脫保護(hù)物(Ⅴ)，Ⅴ與吡嗪-2-羧酸(Ⅵ)縮合得到吡嗪羧酸縮合物(Ⅶ)，Ⅶ用異丁基硼酸脫去蒎烷基團(tuán)得到目標(biāo)化合物(Ⅰ)，總收率(基于化合物Ⅱ)約31%，純度99.5%。該合成方法原料價(jià)格低廉，反應(yīng)步驟少，反應(yīng)條件溫和，產(chǎn)品純度較高，易于工業(yè)化應(yīng)用[2]。
依沙佐米
依沙佐米是一種新型口服可逆性蛋白酶體抑制劑，化學(xué)名為4-羧基-2-[(1r)-1-[[2-[(2,5-二氯苯甲?；?氨基]乙?；鵠氨基]-3-甲基丁基]-6-氧代-1,3,2-二氧硼雜環(huán)己-4-乙酸(4-(carboxymethyl)-2-((r)-1-(2-(2,5-dichlorobenzamido)acetamido)-3-methylbutyl)-6-oxo-1,3,2-dioxaborinane-4-carboxylicacid)，于2015年首次在美國(guó)獲得批準(zhǔn)上市，2018年在中國(guó)上市。該藥物可由(aR,3aS,4S,6S,7aR)-六氫-3a,8,8-三甲基-alpha-(2-甲基丙基)-4,6-甲橋-1,3,2-苯并二氧硼烷-2-甲胺 2,2,2-三氟乙酸鹽為原料合成，其批準(zhǔn)的適應(yīng)癥為：伊沙佐米與來那度胺和地塞米松聯(lián)合用于治療既往至少接受過一線治療的多發(fā)性骨髓瘤。是目前唯一在臨床上使用的口服蛋白酶體抑制劑。體外實(shí)驗(yàn)表明依沙佐米可介導(dǎo)多種骨髓瘤細(xì)胞系凋亡。即使經(jīng)歷多種治療方案（包括硼替佐米、來那度胺和地塞米松）后復(fù)發(fā)的病人體內(nèi)獲得的腫瘤細(xì)胞，依沙佐米對(duì)其仍有較強(qiáng)的抑制作用。依沙佐米與來那度胺聯(lián)合用藥對(duì)多種腫瘤細(xì)胞有協(xié)同作用。動(dòng)物體內(nèi)實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明，依沙佐米在小鼠移植瘤模型具有顯著的抗腫瘤活性。檢索原專利發(fā)現(xiàn)他們?cè)诤铣蛇^程中產(chǎn)率比較低，成本較高，采用本發(fā)明所用的合成條件和方法能大大提高收率并降低成本[3]。
參考文獻(xiàn)
[1]陳波,黃渝.抗腫瘤藥硼替佐米的合成[J].化學(xué)與生物工程, 2014, 31(6):3.DOI:10.3969/j.issn.1672-5425.2014.06.011.
[2]秦艷茹.江蘇正大豐海制藥有限公司.
[3]杜曉,朱永強(qiáng),王雪源.蘇州艾和醫(yī)藥科技有限公司.