背景及概述^[1][2]

氟米松英文名稱：Flumethasone，別名有氟甲松;雙氟米松;雙氟美松;福如邁塔松等，因在分子結(jié)構(gòu)甾體母核中的B環(huán)上6,9位導(dǎo)入2個氟原子,從而使其效用較地塞米松僅在B環(huán)9位上導(dǎo)入1個氟原子的效用更強。

氟米松常常被制備為復(fù)方氟米松軟膏，其是由是由氟米松軟膏與水楊酸組成的軟膏制劑。目前，復(fù)方氟米松軟膏是臨床上治療牛皮癬的首選藥物之一，但研究表明長期使用，會使患者用藥部位偶發(fā)皮膚發(fā)紅，瘙癢感、接觸性過敏、皮膚色素沉著、掩蔽感染、燒灼感、刺激感、干燥等不良反應(yīng)，嚴重影響了患者的正常生活。

氟米松

制備^[2]

步驟一：9，11β-環(huán)氧基-6a-氟-17a，21-二羥基-16a-甲基-孕甾-1，4-二烯-3，20-二酮，21-乙酸酯：

a)在惰性氣氛中，在25ml二甲基乙酰胺(DMA)中溶解50g 9，11β-環(huán)氧基-17a，21-二羥基-16a-甲基-孕甾-1，4-二烯-3，20-二酮，21-乙酸酯。加入65ml吡啶，并在攪拌下將反應(yīng)混合物加熱至80-85℃。接著，加入33ml苯甲酰氯，避光，在該溫度下繼續(xù)攪拌兩到三小時，當(dāng)反應(yīng)結(jié)束時，將其冷卻至40℃。隨后，加入75ml甲醇，在40℃下再繼續(xù)攪拌30分鐘，接著將反應(yīng)混合物冷卻至20-25℃。隨后，向反應(yīng)混合物中加入1000ml含有57.5ml鹽酸和100ml二氯甲烷的水。萃取后，分離各相，水相再用另外的100ml二氯甲烷萃取。

隨后，有機相用水和氫氧化鈉水溶液洗滌。將這樣得到的二氯甲烷溶液真空蒸發(fā)至干，得到油狀的3-苯甲酸基-9，11β-環(huán)氧基-17，21-二羥基-16a-甲基-孕甾-1，3，5-三烯-20-酮-21-乙酸酯(式IIIa)，將其用150ml冷卻至-5至0℃的乙腈吸收。接著，將該苯甲酸烯醇酯溶液加入44.5g 1-氯甲基-4-氟-1，4-重氮雙環(huán)[2.2.2]辛烷二(四氟硼酸酯)Selectfluor在175ml含有5ml水的乙腈中的懸浮液中。

一旦C6位的氟化反應(yīng)結(jié)束(式IIIb)，即將反應(yīng)混合物倒入100ml水、1.2g焦亞硫酸鈉、5ml 25％氨和200ml二氯甲烷的溶液中。將該溶液的pH調(diào)至7-8，并攪拌30分鐘，隨后分離各相，有機相用12.5％的氨洗滌。接著，將有機相真空蒸發(fā)至干，并用甲醇替換。隨后過濾所需化合物結(jié)晶，并在40-45℃下干燥，得到40g標題化合物，以峰面積表示的HPLC純度為90％。

b)重復(fù)實施a)，但省略萃取所形成的苯甲酸3-烯醇酯，并向反應(yīng)混合物中緩慢直接分四批加入44.5g Selectfluor結(jié)晶。當(dāng)起始原料的含量低于1％時，將反應(yīng)混合物倒入含有1.2g焦亞硫酸鈉的100ml水中。隨后將溶液的pH調(diào)至7-7.5，將溶液攪拌30分鐘，過濾沉淀并洗滌。接著，將這樣獲得的產(chǎn)物通過懸浮在150ml甲醇中并攪拌而洗滌。攪拌30分鐘后，過濾，并在40-45℃的溫度下干燥，得到46g 9，11β-環(huán)氧基-6a-氟-17a，21-二羥基-1，4-二烯-3，20-二酮，21-乙酸酯，純度為91.6％。

步驟二：6a，9a-二氟-11β，17a，21-二羥基-16a-甲基-孕甾-1，4-二烯-3，20-二酮-21-乙酸酯(氟米松乙酸酯)：

在惰性氣氛中，在20±3℃的溫度下將36g步驟一所得的化合物溶解于360ml的氟化氫和二甲基甲酰胺(～64％ w/w)的復(fù)合物中。在此溫度下攪拌三小時后，在攪拌下將其倒入3000ml水、1000ml冰和800ml 25％氨的混合物中，并在整個沉淀過程中將溫度保持在25℃以下。用氨調(diào)將pH調(diào)至4.5-5，再繼續(xù)攪拌一個小時。接著，過濾沉淀，并用水洗滌直至中性pH。干燥后，將該化合物溶解于333ml二氯甲烷和148ml甲醇的混合物中。將溶液濃縮直至體積達到89ml。所需的產(chǎn)物結(jié)晶。過濾后，在40-45℃將其干燥，得到29.2g 6a，9a-二氟-11β，17a，21-三羥基-16a-甲基-孕甾-1，4-二烯-3，20-二酮-3，21-乙酸酯，以峰面積表示的HPLC純度為95％。

步驟三：6a，9a-二氟-11β，17a，21-三羥基-16a-甲基-孕甾-1，4-二烯-3，20-二酮(氟米松)：

在惰性氣氛中，將1.4g氫氧化鉀溶解于140ml脫氣甲醇中，且將溶液冷卻至0℃至-5℃。接著，在攪拌下將該溶液加入28g前面得到的化合物在700ml脫氣甲醇中的懸浮液中。在-10±2℃的溫度下將其攪拌1-2小時。用HPLC檢測，一旦反應(yīng)結(jié)束，即加入醋酸直至pH7。接著，在真空下將體積減少至～224ml。然后將其冷卻至10℃，并加入140ml冷水。在5-10℃下攪拌一小時后，過濾化合物，用水洗滌并在45℃下干燥，得到22.4g氟米松，以峰面積表示的HPLC純度為96％。

主要參考資料

[1] 張海萍. (2007). 復(fù)方氟米松軟膏治療慢性濕疹療效觀察. 實用醫(yī)技雜志, 14(27), 140-140.

[2] 焦云霞, & 王曉艷. (2013). 復(fù)方氟米松軟膏治療濕疹皮炎類皮膚病臨床療效觀察. 臨床合理用藥雜志, 6(14), 27-28.

[3] 刁慶春, 柯丹, 陳德宇, 向光, 劉濤, & 黎斌等. (2010). 復(fù)方氟米松軟膏治療尋常性銀屑病有效性與安全性評價. 中國皮膚性病學(xué)雜志, 24(5), 444-445.