介紹

卡莫司汀(carmustine)，結(jié)構(gòu)如下，該品為廣譜抗癌藥。對何杰金氏病和急性白血病有較好的療效，對乳腺癌、肺癌、腦瘤和癌的骨轉(zhuǎn)移等也有一定療效，它作為原料藥使用，必須對產(chǎn)品質(zhì)量進行詳細研究，并制定合理的質(zhì)量標準，以保證藥品安全有效。依據(jù)現(xiàn)行版《國家藥品標準工作手冊》制訂質(zhì)量標準包括：形狀(如外觀、溶解度以及有關(guān)物理常數(shù))，一般雜質(zhì)檢查(如氯化物、硫酸鹽、重金屬、灼燒殘渣等)，有關(guān)物質(zhì)檢測(如原料、中間體、降解物、異構(gòu)體、殘留溶劑等)。

圖一 卡莫司汀

合成

近來，WO2017154019又描述了一種卡莫司汀的工藝，即，利用2-氯乙胺或其鹽與羰基二咪唑(CDI)反應制備1,3-雙(α-氯乙基)脲，隨后在亞硝基化制備得到，但未給出如何高效的制備高純度、高質(zhì)量的方法。

圖二 卡莫司汀的合成

朱超[1]提供了一種卡莫司汀(即，1,3-雙(2-氯乙基)-1-亞硝基脲)的制備方法，該方法包括：將卡莫司汀粗品經(jīng)有機溶媒重結(jié)晶的步驟，所述有機溶媒為醇類溶劑與水的混合溶劑，所述醇類溶劑選自C1-C5烷基醇，優(yōu)選自甲醇、乙醇或異丙醇中的至少一種。

具體步驟如下：在反應釜中加入2-惡唑烷酮14.08kg和乙醇胺9.92kg，攪拌混勻，加熱至110-120℃反應，反應結(jié)束后，加入48L乙醇和96L丙酮，加熱溶解，降溫至0-10℃攪拌析晶，甩濾，洗滌，干燥得白色固體12.22kg；步驟2：將步驟1)所得中間體加至反應釜，滴加氯化亞砜29.52kg，攪拌反應，反應結(jié)束后降溫至室溫，滴加2.0L純化水淬滅反應，加入24L乙醇，活性炭回流脫色，過濾，將過濾液沖至60L水中，甩濾，將濾餅用120L丙酮回流溶解，降溫0-10℃攪拌析晶，甩濾，洗滌，干燥得5.02kg白色固體。步驟3：將步驟2)所得中間體與甲酸33.6L加至反應釜中，冷卻反應體系至0-10℃，滴加亞硝酸鈉/水溶液(4.8kg/9.6L)，攪拌反應，反應結(jié)束后，加入66.67L(49.33kg)甲叔醚，用純化水分三次洗滌有機相，濃縮至干，室溫下向其中加入乙醇24L和純化水12L，緩慢降溫至-15℃，攪拌析晶，過濾，用冷水洗滌，干燥得卡莫司汀。

參考文獻

[1]朱超,李曉光,孔祥君,等. 制備高純度卡莫司汀的方法[P]. 江蘇省：CN201910902838.2,2020-03-31.