背景技術(shù)

4,6-二氯-5-甲氧基嘧啶(1)是一種重要的有機(jī)中間體，是合成廣譜抗菌藥物磺胺多辛的主要原料。它在農(nóng)藥領(lǐng)域有著廣泛的應(yīng)用，是合成水楊酸嘧啶類除草劑的重要中間體之一。Bretschneider研究表明，以2-甲氧基-丙二酸二甲酯為起始原料，與硫脲經(jīng)縮合成巰基嘧啶環(huán)，使用蘭尼鎳脫巰基，得到4,6-二羥基-5-甲氧基嘧啶的水溶液，再用三氯氧磷氯化得到產(chǎn)物。該法中，由于中間體4,6-二羥基-5-甲氧基嘧啶在水中溶解度較大，從水中提取較困難，導(dǎo)致產(chǎn)品總收率較低。Neal研究表明，以甲脒基鹽為環(huán)合劑，在甲醇鈉催化下，與2-甲氧基-丙二酸二甲酯環(huán)合成嘧啶環(huán)，再氯化得到產(chǎn)品。但由于甲脒基鹽價格昂貴，該路線不適合用于工業(yè)化生產(chǎn)。我們先對2-甲氧基-丙二酸二甲酯進(jìn)行氨解，再與甲酰胺縮合成嘧啶環(huán)，最后氯化得到目標(biāo)產(chǎn)物。該方法反應(yīng)條件溫和，總收率達(dá)到42%，比已有報道的15%的收率要高出不少，因此更適宜工業(yè)化生產(chǎn)。

制備方法

1、2-甲氧基-丙二甲酰胺(3)的合成。將16.2g(0.1mol)2-甲氧基-丙二酸二甲酯(2)加入到250ml三頸瓶中，加入100ml甲醇溶解，降溫至0℃，通氨氣3h，停止反應(yīng)，過濾，少量冷甲醇洗滌，40℃真空干燥，得11.2g白色固體，收率達(dá) 85%。熔點實測203~205℃。

2、4,6-二羥基-5-甲氧基嘧啶二鈉鹽(4)的合成。依次將6.8g乙醇鈉、100ml乙醇、10.56g(0.08mol)2-甲氧基一丙二甲酰胺加入到250ml圓底燒瓶中，20℃攪拌30min，再加入5g(0.11mol)甲酰胺，回流反應(yīng)5h，過濾，加少量乙醇洗滌，50℃真空干燥，得10g白色固體，收率達(dá)67%。

3、4,6-二氯-5-甲氧基嘧啶(1)的合成。在9.3g(0.05mol)4,6-二羥基-5-甲氧基嘧啶二鈉鹽中加入50ml二氯甲烷，20℃攪拌1h，降溫至0℃，緩慢滴加40ml三氯氧磷和8mlN,N-二甲基苯胺，控制溫度低于10℃，滴畢，加熱回流1h，蒸出二氯甲烷，將剩余物倒入150ml冰水中，攪拌1h，過濾，乙醇重結(jié)晶，得6.5g固體，收率達(dá)73%。

參考文獻(xiàn)

[1]吳曉瓊,傅志賢,曹國慶,等. 4,6-二氯-5-甲氧基嘧啶的合成新法[J]. 安徽農(nóng)業(yè)科學(xué),2010,38(15):7729-7730. DOI:10.3969/j.issn.0517-6611.2010.15.001.