背景及概述^[1][2]

肺動脈高壓是以肺血管阻力進(jìn)行性升高為特征的惡性心血管疾病，如果未經(jīng)正規(guī)治療，患者往往發(fā)生右心功能衰竭甚至死亡。20 世紀(jì)90 年代，個前列環(huán)素類似物依前列醇的上市極大地改善了肺動脈高壓患者的生活質(zhì)量和預(yù)后，也開啟了肺動脈高壓靶向治療的新時代。2003 年第二個前列環(huán)素類似物伊洛前列素(iloprost)上市，克服了依前列醇只能靜脈應(yīng)用、半衰期短的弱點(diǎn)，已成為肺動脈高壓靶向治療藥物重要的一員。伊洛前列素吸入劑是一種安全、有效的治療肺動脈高壓的靶向藥物，用于重度肺動脈高壓治療。其短期(3 個月至1 年)療效顯著，不但可以改善血流動力學(xué)，也可以改善癥狀，提高運(yùn)動能力、生活質(zhì)量和生存率。該藥聯(lián)合西地那非可提高遠(yuǎn)期治療效果，聯(lián)合波生坦可能是一種合理的治療方法。該藥由于起效快，短期療效確切，不良反應(yīng)發(fā)生率低，也用于急性肺血管擴(kuò)張試驗，搶救危重右心衰竭患者，同時在肺動脈高壓患者進(jìn)行外科手術(shù)時也發(fā)揮重要作用。目前伊洛前列素已廣泛應(yīng)用于心功能Ⅲ級或Ⅳ級患者的常規(guī)治療、肺動脈高壓危象的搶救、圍手術(shù)期肺動脈高壓危象的預(yù)防及周圍血管疾病的治療。

藥理作用^[3]

肺動脈高壓是以肺血管阻力升高為主要特征，發(fā)病機(jī)制包括血管收縮、血管重構(gòu)和血栓形成。伊洛前列素能刺激腺苷酸環(huán)化酶，使平滑肌細(xì)胞內(nèi)cAMP 濃升高，進(jìn)而使血管擴(kuò)張。此外，也有研究表明前列環(huán)素拮抗內(nèi)皮素的生成和分泌，抑制血小板集聚，抑制細(xì)胞的移行和增殖等作用。無論靜脈還是吸入治療肺動脈高壓，均應(yīng)避免藥物分布不均勻?qū)е峦庋鞅戎凳д{(diào)，加重低氧血癥。肺泡-毛細(xì)血管毗鄰的解剖特點(diǎn)決定藥物可通過吸入方式產(chǎn)生作用，伊洛前列素吸入劑是一種選擇性肺血管擴(kuò)張藥，由于毛細(xì)血管前阻力血管被肺泡包圍，吸入后肺泡局部濃度較高，通過彌散直接作用于毛細(xì)血管前阻力血管的括約肌和平滑肌細(xì)胞，因而具有其他途徑無法比擬的靶向治療作用。

臨床應(yīng)用^[3]

1. 單藥治療　

1996 年首次報道伊洛前列素吸入劑治療肺動脈高壓的開放研究結(jié)果，入選6 例NYHA Ⅲ級或Ⅳ級肺動脈高壓患者(4 例原發(fā)性肺動脈高壓，2 例CRES T 綜合征合并肺動脈高壓)，吸入伊洛前列素治療4 周后，肺動脈平均壓從(62 ±4)mmHg (1 mmHg =0.1333 kPa)下降到(51 ±6)mmHg ，肺阻力從(1721 ±253)達(dá)因(dy ne)· s-1 · cm-5下降到(1019±203)dyne ·s-1 ·cm-5 ，心輸出量從(2.75 ±0.21)L/min 增加到(4.11 ±0.74)L/min(均P <0.05 )，首次證實伊洛前列素吸入劑可有效治療肺動脈高壓。2002 年開展用伊洛前列素吸入劑治療肺動脈高壓的隨機(jī)、雙盲、安慰劑對照研究，共入選203 例N YHA Ⅲ級或Ⅳ級原發(fā)性肺動脈高壓以及減肥藥相關(guān)性、硬皮病相關(guān)性或不宜手術(shù)的慢性血栓栓塞性肺動脈高壓患者，隨機(jī)分為伊洛前列素組(n = 101)和對照組(n =102)。伊洛前列素組吸入伊洛前列素2.5 ～ 5.0 μg/次，每日6 ～ 9次，對照組吸入安慰劑。治療12 周后主要有效性觀察終點(diǎn)6 min 步行試驗距離(6 minute w alk distance，6MWD)增加10 %以上或N YHA 心功能分級改善1 個等級以上。結(jié)果伊洛前列素組有效率為16.8 %，而對照組僅為4.9 %(P =0.007)。血流動力學(xué)參數(shù)較基線時顯著改善，而對照組顯著惡化。馬勒呼吸困難指數(shù)在伊洛前列素組(1.42 ±2.59)比對照組(0.30 ±2.45)顯著改善(P =0.015)，伊洛前列素組比對照組的6MWD 增加36.4 m(P =0.004)。伊洛前列素組有4.0 %患者(包括1 人死亡)退出研究，而對照組為13.7 %(包括4 人死亡)，退出的最常見原因是臨床惡化。伊洛前列素組心功能改善1 個等級以上者顯著多于對照組(P =0.03)。該研究表明，伊洛前列素可有效治療肺動脈高壓。然而目前仍缺乏更長時間的臨床研究報道。

2. 聯(lián)合治療　

由于單藥治療肺動脈高壓往往無法達(dá)到理想的療效，因而聯(lián)合針對不同發(fā)病機(jī)制的靶向治療藥物已成為肺動脈高壓治療領(lǐng)域的熱點(diǎn)。目前已有多項以伊洛前列素聯(lián)合內(nèi)皮素受體拮抗劑或磷酸二酯酶的研究報道。2006 年完成了一項多中心，隨機(jī)，雙盲研究。67 例單一口服波生坦的肺動脈高壓患者入選該項研究(55 %發(fā)性肺動脈高壓，94 %N YHA Ⅲ ，基線平均6MWD 為335 m)。12周后，接受伊洛前列素吸入劑的患者6MWD 增加30 m (P =0.001)；安慰劑組6MWD 增加4 m(P =0.69)。伊洛前列素吸入劑組NYHA Ⅲ改善1 個等級的占34 %，而安慰劑組僅占6 %，相比差異具有統(tǒng)計學(xué)意義(P =0.002)。所有患者均能很好地耐受聯(lián)合治療。此研究表明，伊洛前列素吸入劑加用波生坦是安全有效的。

3. 在小兒科中應(yīng)用　

前面提到的伊洛前列素臨床研究都以成年人為入選對象，很少應(yīng)用于兒童患者。2008 年完成一項有22 例肺動脈高壓兒童患者(12 例特發(fā)性肺動脈高壓，10 例先天性心臟病相關(guān)性肺動脈高壓，4.5 ～ 17.7 歲)參與的用伊洛前列素吸入劑治療肺動脈高壓短期和長期療效的研究。治療6 個月后，35 %患兒心功能改善，15 %惡化，50 %無變化。64 %患兒繼續(xù)吸入伊洛前列素治療，36 %患兒停用咎于氣道低通氣，臨床惡化和死亡。9 例靜脈滴注前列環(huán)素的患兒，其中有8 例改用伊洛前列素吸入劑治療，目前仍繼續(xù)使用。雖然伊洛前列素吸入劑能持續(xù)改善一部分肺動脈高壓患兒病情，但由于用藥頻率高(每天6 ～ 9次)，臨床惡化，不良反應(yīng)和患兒依從性差，限制了伊洛前列素吸入劑在肺動脈高壓患兒的長期應(yīng)用。

4. 伊洛前列素在其他領(lǐng)域中的應(yīng)用

1）伊洛前列素在ICU 的應(yīng)用　

伊洛前列素已廣泛應(yīng)用于ICU ，用于危重患者的搶救和治療。2005 年報道22 例肺動脈內(nèi)膜剝脫術(shù)后患者在ICU 被隨機(jī)進(jìn)行25 μg 霧化吸入伊洛前列素(伊洛前列素組，11 例)或生理鹽水(安慰劑組，11例)。研究的主要觀察終點(diǎn)是氣體交換改變，肺和體循環(huán)血流動力學(xué)改變以及臨床療效。與安慰劑對照表明，伊洛前列素明顯增加心臟指數(shù)，降低平均肺動脈壓和肺阻力。安慰劑組肺血管阻力吸入前，吸入后30 min 和90 min 分別為413 ±195 ，404±196(P =0.051)，415 ±189(P =0.929)，而伊洛前列素組吸入前，吸入后30 min 和90 min 分別為503±238 ，328 ±215 (P =0.001)，353 ±156 (P =0.003)，說明與對照組相比，伊洛前列素組可明顯減少右心室后負(fù)荷，降低肺動脈高壓。

2）伊洛前列素在器官移植中的應(yīng)用

2008 年報道1 例嚴(yán)重門脈型肺動脈高壓患者，肝臟移植前至移植后2 年持續(xù)給予前列環(huán)素，西地那非和波生坦聯(lián)合治療?；颊咭浦睬捌骄蝿用}壓從最高時70 mmHg 下降至32 mmHg ，術(shù)后降至28 mmHg 。肺血管阻力從604 下降至291 dyne · s-1 ·cm-5 ，治療效果顯著。

3）手術(shù)過程中肺動脈高壓的監(jiān)測和治療　

吸入用血管擴(kuò)張劑可選擇性地降低肺動脈壓力且不影響體循環(huán)血壓和心肌灌注。手術(shù)過程中，肺動脈高壓患者低血壓發(fā)生率低，使用安全。肺選擇性血管舒張劑有NO ，米力農(nóng)，前列環(huán)素或伊洛前列素。與其他幾種藥相比，伊洛前列素吸入劑具有半衰期較長，無嚴(yán)重副作用和易監(jiān)測的特點(diǎn)，更適合手術(shù)過程中對肺動脈高壓的監(jiān)測和治療。

4）伊洛前列素吸入劑在急性肺血管擴(kuò)張試驗中的應(yīng)用　

急性肺血管擴(kuò)張試驗在肺動脈高壓患者的治療策略中起到關(guān)鍵作用。急性肺血管擴(kuò)張試驗陽性患者，可長期服用鈣通道阻滯劑進(jìn)行治療。伊洛前列素吸入劑具有半衰期相對較短，安全性和耐受性均較好的特點(diǎn)，成為篩選試驗陽性患者的理想藥物。本中心對74 例特發(fā)性肺動脈高壓患者行右心導(dǎo)管檢查，并輸注腺苷和吸入伊洛前列素，結(jié)果顯示腺苷和伊洛前列素均能顯著降低平均肺動脈壓，肺血管阻力，增加心臟指數(shù)。與腺苷比較，伊洛前列素不良反應(yīng)小(2/35)，更易耐受，且能識別出更多的急性血管反應(yīng)陽性的患者。

用法用量^[3]

成人：每次吸入應(yīng)從2.5微克開始 (吸入裝置中口含器所提供的劑量)。根據(jù)不同患者的需要和耐受性，每天應(yīng)吸入伊洛前列素6-9次。根據(jù)口含器與霧化器所需的藥物劑量，每次吸入時間大約應(yīng)為5-10分鐘。

療程：長期治療。

霧化器的使用：液滴的中位空氣動力學(xué)直徑（MMAD）或中位直徑（MMD）為 3-4 m；口含器輸出劑量為：每次吸入伊洛前列素2.5或5 ug；一個劑量為2.5或5 ug伊洛前列素的霧化時間：大約為4-10 分鐘（為了避免全身性副作用，4分鐘內(nèi)輸出的伊洛前列素不得超過5 ug）。為了盡可能減少意外暴露，吸入伊洛前列素時推薦使用裝有過濾器或吸入觸發(fā)裝置的霧化器，并保持房間的良好通風(fēng)。將準(zhǔn)備好的溶液用適當(dāng)?shù)脑O(shè)備（霧化器）吸入。

藥代動力學(xué)^[3]

采用持續(xù)靜脈注射血栓素類似物U46619 建立兔肺動脈高壓模型，分別在10 min 內(nèi)霧化吸入73 、300 和900 ng 伊洛前列素。同時在相同時間內(nèi)給予靜脈注射伊洛前列素，濃度分別為140 、510 和1163 ng/L ?？偨Y(jié)藥代動力學(xué)特點(diǎn)如下：(1)霧化吸入低濃度伊洛前列素時的生物利用度為76 %，而吸入高濃度時僅為33 %；(2)霧化吸入伊洛前列素過程中即可產(chǎn)生肺血管效應(yīng)，起效時間明顯早于靜脈注射；(3)霧化吸入伊洛前列素3 ～ 3.5 h后肺血管擴(kuò)張作用消失；而劑量靜脈注射停止3 ～ 3.5 h后血漿濃度仍可維持在2/3 水平，但血管擴(kuò)張作用基本消失。可見霧化吸入伊洛前列素系通過直接作用于肺血管而發(fā)揮作用。

不良反應(yīng)^[3]

伊洛前列素吸入劑與安慰劑對照臨床試驗表明，伊洛前列素吸入劑不良反應(yīng)明顯。主要有暈厥(5 % vs 0 %)，咳嗽(38.6 % vs 25.5 %)，臉紅(26.7 % vs 8.8 %)和下頜疼痛(11.9 % vs 2.9 %)，均P <0.05 。其他不良反應(yīng)還包括頭痛，眩暈，周圍水腫，低血壓，30 %～ 50 %血小板減少，惡心，腹瀉，舌過敏，牙齦腫脹，皮膚干燥等。

注意事項^[3]

1）對于體循環(huán)壓力較低的患者（收縮壓低于85 mmHg），不應(yīng)當(dāng)開始本藥治療。

2）對于急性肺部感染，慢性阻塞性肺疾病，以及嚴(yán)重哮喘的患者應(yīng)作密切監(jiān)測。

3）對于能夠進(jìn)行外科手術(shù)的栓塞性肺動脈高壓患者不應(yīng)本藥治療。

4）有暈厥史的肺動脈高壓患者應(yīng)避免一切額外的負(fù)荷和應(yīng)激，如運(yùn)動過程中。

5）如果暈厥發(fā)生于直立體位時，每天清醒但未下床時吸入首劑藥物是有幫助的。

6）如果暈厥的惡化是由基礎(chǔ)疾病所造成，應(yīng)考慮改變治療方案。

7）肝功能異常患者，腎功能衰竭需要血液透析的患者，伊洛前列素的清除均是降低的，因此應(yīng)考慮減低劑量.

主要參考資料

[1] 伊洛前列素藥理機(jī)制及在肺動脈高壓治療中的進(jìn)展

[2] 伊洛前列素對低氧性肺動脈高壓大鼠肺部內(nèi)皮素-1表達(dá)的影響

[3] 萬他維(吸入用伊洛前列素溶液)說明書