背景及概述^[1][2]

眩暈是臨床的常見(jiàn)病之一，據(jù)統(tǒng)計(jì)，眩暈占內(nèi)科門(mén)診的5%，占耳科門(mén)診的15%。眩暈的常見(jiàn)疾病為：良性陣發(fā)性位置性眩暈(PPV)、后循環(huán)缺血(PCI)、偏頭痛性眩暈(MV)、青少年良性眩暈、前庭神經(jīng)炎和梅尼埃病，其中BPPV、PCI、MV 和青少年良性眩暈與內(nèi)耳低灌注有直接關(guān)系。這些眩暈的共同特點(diǎn)是發(fā)作性眩暈、眩暈持續(xù)數(shù)分鐘至數(shù)小時(shí)、可伴有耳鳴、聽(tīng)力下降以及其他神經(jīng)科體征。

甲磺酸倍他司汀(Betahistine Mesilate)，化學(xué)名為N-甲基-2-吡啶乙胺二甲磺酸鹽，是一種口服有效的血管擴(kuò)張藥，主要用于治療美尼爾氏病、美尼爾氏綜合癥、眩暈癥等疾病伴發(fā)的眩暈、頭暈感。

目前，甲磺酸倍他司汀在國(guó)內(nèi)上市的制劑僅為衛(wèi)材(中國(guó))藥業(yè)有限公司生產(chǎn)的甲磺酸倍他司汀片(商品名為敏使朗)。該片劑為普通壓制片，雖然具有質(zhì)量穩(wěn)定、劑量準(zhǔn)確、生產(chǎn)成本低等優(yōu)點(diǎn)，但存在崩解較慢、吸收較慢、肝臟首過(guò)效應(yīng)較大、生物利用度較低等不足，而且美尼爾氏病、美尼爾氏綜合癥、眩暈癥等疾病引發(fā)的眩暈、頭暈多為突然發(fā)作，患者很可能因飲水不便而導(dǎo)致服用困難。

結(jié)構(gòu)

用法用量^[3]

口服：鹽酸鹽，每次4～8mg，每日2～4次；甲磺酸鹽，每次6～12mg，每日3 次，均餐后服用。

肌注：每次2～4mg(鹽酸 鹽)，每日2次。

作用和用途^[3]

本品為組胺類(lèi)藥。具有擴(kuò)張毛細(xì)血管的作 用，能改善微循環(huán)，擴(kuò)張腦血管、 心血管，特別是對(duì)椎底動(dòng)脈系統(tǒng)有較明顯的擴(kuò)張作用，顯著增加心、腦及周?chē)h(huán)血流量。對(duì)內(nèi)耳的毛細(xì)血管前括約肌有松弛作用，從而增加耳蝸和前庭血流 量，消除內(nèi)耳性眩暈、耳鳴和耳閉感。

還能增加毛細(xì)血管通透性，促進(jìn)細(xì)胞外液的吸收，消除內(nèi)耳淋巴水腫。本品的擴(kuò)血管作用較組胺弱而持久，擴(kuò)血管時(shí)不增加微血管的通透性，刺激胃酸分泌的作用很小。本品主要用于梅尼埃綜合征(內(nèi)耳眩暈癥)、血管性頭痛及腦動(dòng)脈硬化，并可用于急性缺血 性腦血管疾病，如一過(guò)性腦缺血 作、腦栓塞等。

藥代動(dòng)力學(xué)^[3]

口服吸收快而完全。服藥 3～5小時(shí)達(dá)血藥濃度峰值，藥物吸收后分布于體內(nèi)各臟器，以肝臟最高，其次為脂肪組織、脾、腎。本品在肝臟廣泛代謝，無(wú)活 性代謝產(chǎn)物于給藥3日內(nèi)由尿液排出。本品消除半衰期為3.5小 時(shí)。

不良反應(yīng)^[3]

可有口干、惡 、嘔吐、食欲不振、胃部不適、心悸等，偶有頭暈、頭痛、頭脹、出汗等。偶見(jiàn)出血性膀胱炎、發(fā)熱及過(guò)敏反應(yīng)如皮疹、皮膚瘙癢等。

注意事項(xiàng)^[4]

1. 有消化道潰瘍史者或活動(dòng)期消化道潰瘍的患者、支氣管哮喘的患者、腎上腺髓質(zhì)瘤患者、肝臟疾病患者慎用。

2. 對(duì)孕婦及可能妊娠的婦女，只有在判斷其有益性高于危險(xiǎn)性時(shí)方可給藥。

3. 是否通過(guò)乳汁排泄尚不清楚，哺乳期婦女慎用。

4.  兒童用藥的安全性尚未確立，不推薦使用。

5. 一般情況下，因老年人的生理代謝功能有所降低，故需注意減量服用。

藥物相互作用^[3]

1、與抗抑郁藥同時(shí)服用時(shí)，建議減少抗抑郁藥劑量； 
2、同時(shí)服用單胺氧化酶和抑制劑，有相加作用。

制備 ^[5]

1）加成反應(yīng)：將150g的40%濃度的甲醛水溶液和186g的2-甲基吡啶抽入高壓反應(yīng)釜內(nèi)，用0.1MPa的氮?dú)鈱⒏獌?nèi)空氣置換掉，開(kāi)啟攪拌和加熱，在120-125℃反應(yīng)12小時(shí)，反應(yīng)體系冷卻至室溫后出料，先將體系低沸物在100℃左右蒸餾除去，然后減壓蒸餾產(chǎn)物，收集（150℃，20mmHg）組分，得到產(chǎn)物2-羥乙基吡啶129g，收率約65%。

2）脫水反應(yīng)：將123g的2-羥乙基吡啶、74g氫氧化鈉、49g無(wú)水硫酸鎂加入反應(yīng)瓶?jī)?nèi)，加熱至95-100℃，反應(yīng)1小時(shí)，冷卻至室溫，過(guò)濾除去固體，濾液進(jìn)行減壓蒸餾，先蒸去低沸物，收集（80℃，18mmHg）組分，得到產(chǎn)物2-乙烯基吡啶84g，收率約80%。

3）縮合反應(yīng)：將80g的2-乙烯基吡啶、400g甲苯溶液加入反應(yīng)瓶?jī)?nèi)，攪拌狀態(tài)下升溫至108-110℃，將205g的50%濃度的一甲胺鹽酸鹽水溶液滴加到反應(yīng)體系中，滴加過(guò)程持續(xù)約2小時(shí)。滴加完畢108-110℃保溫1小時(shí)。冷卻至室溫，將30%濃度的205g氫氧化鈉溶液加入反應(yīng)體系，攪拌5分鐘后分層，有機(jī)相常壓蒸餾除去甲苯溶劑，殘留物進(jìn)行減壓蒸餾，收集（108-110℃，8mmHg)組分，得到產(chǎn)物2-甲胺乙基吡啶73g，收率約70%。

4）成鹽反應(yīng)，倍他司汀與甲磺酸成鹽制備甲磺酸倍他司汀。

主要參考資料

[1] CN201010130768.2 甲磺酸倍他司汀口腔崩解片及其制備方法

[2] 甲磺酸倍他司汀治療內(nèi)耳缺血相關(guān)性眩暈的療效研究

[3]  實(shí)用藥物手冊(cè) 

[4] 新編臨床藥物學(xué)

[5] CN201510661983.8 一種鹽酸倍他司汀的制備方法