背景劑概述^【1】

阿格列汀是日本武田藥品工業(yè)株式會社(以下簡稱“武田制藥”)研發(fā)的一種DPP一IV抑制劑。2010年4月，阿格列汀在日本被批準用于治療Ⅱ型糖尿病，商品名Nesina@。2011年7月，阿格列汀與吡格列酮的復方制劑也被批準該適應證，商品名Liovel@。據《新英格蘭醫(yī)學雜志》的EXAMINE研究顯示，阿格列汀不會升高Ⅱ型糖尿病患者的心血管疾病風險，在幫助糖尿病患者實現(xiàn)強效降糖的同時，提供了心血管安全的基石。

隨后，武田制藥經過長達3年艱苦卓絕的努力，終于在2013年1月25日被美國FDA批準阿格列汀上市；而阿格列汀與吡格列酮的復方制劑受到吡格列酮相關致癌風險的曝光，上市前景暗淡。由于原研廠商前期鋪墊工作充分，阿格列汀在中國上市較快。

據相關報道，2013年4月，賽諾菲公司與武田制藥就聯(lián)合推廣阿格列汀達成協(xié)議，以確保阿格列汀在獲批后能夠盡快上市掘金。2013年7月，中國國家食品和藥物監(jiān)督管理局頒發(fā)了阿格列汀的進口注冊批文，商品名為尼欣那@。在2013年中華醫(yī)學會糖尿病學分會第17次全國學術會議期間，武田制藥(中國)和賽諾菲(中國)宣布阿格列汀正式在中國上市。

合成^【2】

以6-氯尿嘧啶為起始原料，得到(R) -2-［( 6-( 3-氨基哌啶-1-基) -3-甲基-2，4-二氧代-3，4-二氫嘧啶-1( 2H) -基) 甲基］芐腈，再與苯甲酸成鹽制得苯甲酸阿格列汀。

合成路線如下：

藥效學^【3】

阿格列汀為一高選擇性DPP-4 抑制藥。GLP-1 和葡萄糖依賴性促胰島素釋放肽( glucose-dependentinsulinotropic peptide，GIP) 為腸內促進胰島素分泌的激素，能夠以糖依賴性方式促使胰腺β-細胞釋放胰島素。GLP-1 也能夠降低胰腺胰高血糖素的分泌，導致肝糖原異生減少。DPP-4 能夠在數分鐘內滅活GLP-1 和GIP。

因此DPP-4 抑制藥可增加這些激素的濃度，最終降低空腹和餐后血糖濃度。阿格列汀對DPP-4 的親和力較其他DPP 同工酶( DPP-2、DPP-8 和DPP-9) 強10000倍，與利格列汀相似( 約為10 000 倍) ，但高于西格列汀( 約為2 600 倍) 和沙格列汀( 約100 倍) 。

治療劑量阿格列汀可使DPP-4 活性降低＞ 80%，使GLP-1 水平增加2～3倍。在一項隨機雙盲安慰藥對照平行組試驗中，56 例2 型糖尿病患者隨機接受阿格列汀片劑25，100，400 mg·d ^－1 或安慰藥，共14d。發(fā)現(xiàn)阿格列汀組對DPP-4 的抑制作用為98．8%，而安慰藥組的抑制作用為25．3%。

藥動學^【3】

阿格列汀吸收迅速，生物利用度接近100%。給藥后達峰時為1～2 h。主要在小腸吸收，第7 天達到穩(wěn)態(tài)。健康志愿者在空腹和餐后接受阿格列汀片劑100 mg，對血藥濃度-時間曲線下面積( the area under the curve，AUC) 無影響，且對藥物濃度( maximumconcentration，Cmax) 的影響也輕微，因此，使用阿格列汀可不考慮飲食因素。

阿格列汀分布廣泛，靜脈給予阿格列汀12．5 mg分布容積為417 L。本品在血漿中主要呈游離狀態(tài)，血漿蛋白結合率20%。2 型糖尿病患者終末半衰期為12．5～21．1 h。阿格列汀主要以原型在尿中排泄(60%～71%)。阿格列汀經N-脫甲基作用成為活性代謝產物M-Ⅰ，經N-乙?；饔贸蔀闊o活性的代謝產物M-Ⅱ。在尿液中，M-Ⅰ占阿格列汀濃度不足2%，M-Ⅱ的濃度＜6%。

藥物相互作用^【3】

阿格列汀為經腎排泄藥物，很少通過細胞色素P450( cytochrome P450，CYP) 酶代謝。當阿格列汀與p-糖蛋白抑制藥( 如環(huán)孢素、地高辛) ，CYP 抑制藥( 如阿托伐他汀鈣、氟康唑、酮康唑等) ，CYP 底物( 如吡格列酮、格列本脲、華法林、雌二醇、炔諾酮) 及腎排泄藥物如二甲雙胍和西咪替丁聯(lián)用時沒有觀察到有臨床意義的藥動學改變。

安全性^【3】

應用阿格列汀的患者有發(fā)生急性胰腺炎的報道。因此當患者出現(xiàn)有關胰腺炎的癥狀時應立即停止使用。在應用阿格列汀患者中觀察到發(fā)生嚴重變態(tài)反應的報道，包括血管神經性水腫、Stevens-Johnson 綜合征等。因此，對于疑似變態(tài)反應的患者應立即停止使用。對其他DPP-4 抑制藥有過敏史的患者應慎用，因為在這類藥物之間是否會發(fā)生交叉變態(tài)反應尚未見報道。

阿格列汀也會導致致命或非致命性肝功能衰竭。盡管尚不能確定明確的因果關系。因此，使用阿格列汀前要做肝功能試驗，使用期間也應定期檢查。肝功能異常者慎用阿格列汀。當胰島素或胰島素分泌促進藥與阿格列汀同時應用時應降低劑量，以防發(fā)生低血糖反應。

注意事項^【4】

(1)急性壞死性胰腺炎屬于DPP一4抑制劑的重要的潛在風險，應在用藥中密切監(jiān)測。

(2)用于中度或重度腎功能不全者，需要調整劑量，分別為12．5mg/d或6．25mg/d。

(3)應用前應接受肝功能監(jiān)測，治療第1年應間隔3個月監(jiān)測1次肝功能，以后定期檢查，嚴重肝功能不全者不推薦應用。

(4)妊娠及哺乳期婦女慎用。

參考文獻

[1] 楊鐵軍,產業(yè)專利分析報告  第41冊  糖尿病藥物,知識產權出版社,2016.06,第97頁

[2] 劉昭文，吳龍火，王恩軍． 苯甲酸阿格列汀的合成，海峽藥學，2011.9，第214頁

[3] 楊君義，2 型糖尿病治療藥物阿格列汀，醫(yī)藥導報，2014.11，第1466頁

[4] 國家食品藥品監(jiān)督管理總局執(zhí)業(yè)藥師資格認證中心組織編寫,藥學專業(yè)知識  二,中國醫(yī)藥科技出版社,2015.02,第259頁