背景及概述^[1][2]

小蔓長春花(Vinca minor L .)俗名纏繞長春花、蔓長春花、長春蔓，莖蔓細(xì)長匍匐偃臥，接觸土壤的莖節(jié)產(chǎn)生不定根；葉對生，長圓至卵圓形；萵葖果，種子黑褐色，為夾竹桃科(Apocy naceae )蔓長春花屬(Vinca L.)多年生藤本植物，全草入藥，分布在歐洲東南部、中部和中亞地區(qū)。小蔓長春花中含有多種長春花衍生類生物堿，從小蔓長春花中分得7 個吲哚生物堿，分別為vincamine，apovincamine，epi-vincamine，N-methy la spidospe rmidine，vincadifformine，vincine，vincamidine。

長春胺(vincamine)為小蔓長春花中的一種主要生物堿，為單萜吲哚生物堿中的白堅木堿類，其化學(xué)名為(3α，14β，16α)-14，15-二氫-14-羥基象牙烯寧-14-羧酸甲酯，白色粉末，可溶于酸性溶液。1953 年，Schlittle 和Furlenmeier 從V .minor 中分離出長春胺。1962 年，Trojanek，Mokry，Clauder 等確定其化學(xué)結(jié)構(gòu)。1968 年，Trojanek，Blaha 等確定了長春胺的空間構(gòu)型。天然提取的長春胺結(jié)構(gòu)為右旋體，人工合成的長春胺為消旋體。長春胺在一定程度上具有調(diào)節(jié)腦循環(huán)、維持神經(jīng)動態(tài)平衡、保護(hù)神經(jīng)和抗氧化等作用。

長春胺治療缺血性腦血管疾病的機(jī)制包括： 提高腦組織對氧和葡萄糖的利用率；擴(kuò)張腦血管，改善微循環(huán)；阻滯鈣離子慢通道和電壓門控性鈉離子通道；抗氧化；保護(hù)神經(jīng)功能。盡管上述基礎(chǔ)研究較為完備，但長春胺缺血性腦血管疾病的臨床應(yīng)用的循證依據(jù)略顯不足，有待隨機(jī)、大樣本、多中心臨床試驗進(jìn)一步探討其臨床療效及其確切的作用機(jī)制。

規(guī)格^[3]

 注射劑：10mg：2ml；片劑：10mg。

用法用量^[3]

靜脈點滴：1次10～20 mg，1日1 次，急癥1日10～30mg。靜滴時用0.9%氯化鈉或葡萄糖注射液稀釋，但切勿于點滴液中加入碳酸氫鈉注射液。口服：1次20mg，1日3次，飯后服，20d為1療程，可重復(fù)用藥。

應(yīng)用^[3][2]

適用于腦血管硬化癥，腦功能不全以及眼、耳、鼻、喉血管疾病等。尤其適用于進(jìn)行性的 腦功能不全的早期表現(xiàn)，如眩暈、頭痛、記憶力減退、疲勞、注意力不集中等。也可用于老年腦退化及其癥狀 如焦慮、攻擊性、應(yīng)激性、運動困難、思維緩慢、老年煩躁和括約肌障礙，以及顱腦損傷的急性表現(xiàn)及后遺癥，如損傷后昏迷、意識障礙、半身不遂(偏癱)、語言障礙、腦損傷的自覺癥狀和動脈疾患性癡呆等。此外，對視網(wǎng)膜血管硬化，由血管引起的耳蝸障礙如頭暈、美尼爾綜合征也有一定療效。

1. 治療缺血性心腦血管疾?。?/h3>

通過對30 位患腦血管疾病患者的治療，評估了長春胺茶丙磺酸鹽對腦血管疾病的治療效果。長春胺治療后患者在神經(jīng)心理測驗(記憶力測驗、空間知覺、邏輯能力測試)中表現(xiàn)評分明顯高于對照組。比較長春胺和溴長春胺對智力和腦循環(huán)的作用，結(jié)果顯示長春胺治療后大腦血流循環(huán)顯著加快且對局部血流量參數(shù)沒有影響，患者口頭記憶測驗的表現(xiàn)評分明顯增加。

溴長春胺對腦部血流量沒有作用，但是顯著減少了缺血區(qū)域，提高了患者記憶測驗的評分。長春胺能明顯改善慢性缺血性心腦病患者癥狀，療效令人滿意但遠(yuǎn)期效果有待進(jìn)一步觀察。近年來的研究表明，長春胺對動脈血壓、心輸出量、心率等有調(diào)節(jié)作用。長春胺系腦血管擴(kuò)張劑，脂溶性高易被吸收，可通過血腦屏障，能維持或恢復(fù)血管的生理性擴(kuò)張，恢復(fù)缺血區(qū)正常血流量，提高血氧利用率，改善缺血組織代謝，保護(hù)神經(jīng)元等。

2. 增強(qiáng)記憶力：

長春胺(1 mg/kg)和吡拉西坦(300 mg/kg)均能增加異相睡眠的相對和絕對數(shù)值，對慢波和總體睡眠影響很小，但對異相睡眠的促進(jìn)作用可增強(qiáng)記憶力。長春胺對老年癡呆癥有很好的療效，能很好的改善病人的運動能力、記憶力和認(rèn)知功能。長春胺能明顯提高異相睡眠相對或絕對量，對慢波睡眠以及總睡眠量的影響甚微。

3. 治療癡呆：

長春胺對原發(fā)性退行性和血管性癡呆的治療。在12 周的雙盲治療中，每天給予長春胺30 mg 或者等量的安慰劑，顯示長春胺治療后患者在德士老年臨床評估量表(SCAG)、短期認(rèn)知能力測試(SK T)中的表現(xiàn)評分顯著優(yōu)于對照組。

4. 改善視力：

長春胺對視網(wǎng)膜挫傷后神經(jīng)元功能恢復(fù)有很好療效。長春胺注射液靜滴對眼部缺血性病變有較明顯療效，對視力、視野、眼底的改善程度明顯優(yōu)于單用妥拉唑林注射液，不良反應(yīng)少，對原發(fā)性缺血性視神經(jīng)視網(wǎng)膜脈絡(luò)膜病變療效明顯。長春胺能改善并促進(jìn)眼底血液循環(huán)，通過抑制腺苷攝取，增加腺苷活性，促進(jìn)神經(jīng)細(xì)胞功能恢復(fù)和神經(jīng)纖維再生，提高視覺敏銳度。

5. 其它藥用價值：

研究了長春胺對大腦海馬CA1 區(qū)的生理作用，100 mmol/L-1的長春胺連續(xù)灌注5 min后，重復(fù)的刺激Schaffer-commissural 神經(jīng)系統(tǒng)誘導(dǎo)產(chǎn)生的強(qiáng)直后和長期的增強(qiáng)可被顯著減少，甚至全部被抑制。

藥理作用 ^[3]

本品是腦血管擴(kuò)張劑，它能擴(kuò)張腦小血管，促進(jìn)腦循環(huán)障礙患者的腦組織對血氧的提取、利用，使腦動、靜脈的氧和二氧化碳壓差減少，靜脈的乳酸丙酮酸比值降低，使缺氧腦組織的代謝改善。本品能改善腦循環(huán)，對正常人腦組織及患者正常腦區(qū)的血流量無明顯影響，也不影響全身血循環(huán)，但能使病變區(qū) (缺血區(qū))腦組織的血流量增加，使之恢復(fù)到正常水平而不出現(xiàn)明顯的血壓下降。

藥代動力學(xué)^[2]

臨床驗證，成年男子口服長春胺制劑90 min后，達(dá)到血藥濃度，半衰期約為2 h 。其主要通過肝臟、腎臟代謝，也可通過腦。長春胺在體內(nèi)約64%與血漿蛋白結(jié)合，6%與紅細(xì)胞結(jié)合。大部分長春胺可被吸收，只有6 %～7 %未被吸收，隨尿液排出。長春胺在體內(nèi)的反應(yīng)主要是酯裂解。

在大鼠實驗中，長春胺在體內(nèi)的代謝產(chǎn)物為vincaminicacid。長春胺可以穿過腦血屏障，在腦海馬透析液中可檢測到長春胺，環(huán)孢霉素對血液和腦循環(huán)中長春胺的含量代謝時間有明顯作用，長春胺在腦內(nèi)的分布與P-蛋白有關(guān)，此與Ritschel 和Agr awala 的研究結(jié)果吻合。長春胺及其衍生物的藥理藥動學(xué)的研究仍然有很大空間，其機(jī)制尚不明確。

不良反應(yīng)^[3]

臨床期間未見對肝、腎功能的不良影響。幾乎無副作用。

注意事項^[3]

1. 妊娠及伴有顱內(nèi)壓高的腦腫瘤患者忌用。

2. 心肌梗塞后遺癥和心律失常之器質(zhì)性障礙者，在應(yīng)用本品時劑量應(yīng)逐漸加大，必要時還須以心電圖監(jiān)護(hù)。

3. 患者如有因低鉀引起的心肌應(yīng)激性變化時，須先糾正低鉀才能服用本品。

4. 本品無持久的降壓作用，故不能用于動脈性高血壓患者的降壓治療。

制備^[4]

一種長春胺的制備方法，所述方法包括以下步驟：

1)它波寧的制備：在石油醚中，利用濃氨水對它波寧鹽酸鹽進(jìn)行游離，再加入酸式鹽溶液除去剩余的氨水，反應(yīng)完成后分液，水層用石油醚萃取，合并有機(jī)相，有機(jī)相用干燥劑干燥，過濾，濾液經(jīng)減壓蒸餾后得到它波寧；

2)長春蔓佛明的制備：將步驟(1)得到的它波寧加入有機(jī)溶劑溶解，在攪拌下加入Pd/C，氫氣氛圍以及常壓下，一定溫度下進(jìn)行反應(yīng)，TLC監(jiān)測反應(yīng)終點，過濾，濾液經(jīng)減壓蒸餾后得到長春蔓佛明；

3)單過氧馬來酸的制備：在N，N-二甲基甲酰胺中，加入順丁烯二酸酐溶解，滴加30％的過氧化氫，滴畢后進(jìn)行反應(yīng)，反應(yīng)完畢后，降溫，用冷甲醇稀釋備用；

4)長春胺的制備：將步驟(2)得到的長春蔓佛明加入甲醇溶解，降溫后滴加一定量的步驟(3)得到的單過氧馬來酸，氧化反應(yīng)一段時間后，再滴加一定量的單過氧馬來酸，滴畢后繼續(xù)進(jìn)行氧化反應(yīng)一段時間，反應(yīng)完畢后，滴加還原劑溶液至淀粉KI試紙不再變色，升溫進(jìn)行重排反應(yīng)，反應(yīng)完畢后降至20-30℃后加入一定量水和濃氨水調(diào)節(jié)pH至一定范圍，降溫析晶，過濾，濾餅經(jīng)甲醇和水洗滌后，再在一定溫度下用水打漿，過濾，濾餅減壓干燥得到長春胺。

要參考資料

[1]  邢蕾, 于春俠, 于華, 等. 長春胺防治缺血性腦血管疾病機(jī)制研究進(jìn)展[J]. 上海中醫(yī)藥大學(xué)學(xué)報, 2014 (6): 100-102.

[2] 侯恩太, 李多偉. 小蔓長春花中長春胺藥學(xué)研究進(jìn)展[J]. 西北藥學(xué)雜志, 2010 (4): 314-316.

[3] 實用處方及非處方藥物大全

[4] CN201611187812.7 一種長春胺的制備方法