背景及概述[1][2]
培美曲塞二鈉是美國禮來公司研發(fā)成功的一種治療腫瘤藥物，培美曲塞二鈉是一種結構上含有核心為吡咯嘧啶基團的多靶位抗葉酸制劑，屬核苷酸合酶/二氫葉酸還原酶雙重抑制劑，通過破壞細胞內(nèi)葉酸依賴性的正常代謝的過程，抑制細胞復制，可同時阻斷三種不同的對癌細胞的生存至關重要的酶靶標，從而抑制腫瘤的生長。2004年2月美國食品與藥品管理局批準與順鉑聯(lián)用治療一種罕見的癌癥—惡性胸膜間皮瘤，惡性胸膜間皮瘤是一種少見的肺胸膜癌癥，培美曲塞二鈉能夠通過阻斷癌細胞代謝的3種關鍵酶的獨特機制，從而干擾癌細胞復制進一步促進腫瘤細胞凋亡。2004年8月FDA又以快速審批的方式批準培美曲塞二鈉作為局部晚期肺癌或轉移性非小細胞肺癌的二線治療藥物。2005年12月作為美國禮來公司的專利藥品培美曲塞二鈉在中國上市，被批準用于治療惡性胸膜間皮瘤。
藥理作用[2]
培美曲塞是一種結構上含有核心為吡咯嘧啶基團的抗葉酸制劑，通過破壞細胞內(nèi)葉酸依賴性的正常代謝過程，抑制細胞復制，從而抑制腫瘤的生長。體外研究顯示，培美曲塞能夠抑制胸苷酸合成酶、二氫葉酸還原酶和甘氨酰胺核苷酸甲酰轉移酶的活性，這些酶都是合成葉酸所必需的酶，參與胸腺嘧啶核苷酸和嘌吟核苷酸的生物再合成過程，培美曲塞通過運載葉酸的載體和細胞膜上的葉酸結合蛋白運輸系統(tǒng)進入細胞內(nèi)。
一旦培美曲塞進入細胞內(nèi)，它就在葉酰多谷氨酸合成酶的作用下轉化為多谷氨酸的形式。多谷氨酸存留于細胞內(nèi)成為胸苷酸合成酶和甘氨酰胺核苷酸甲酰轉移酶的抑制劑。多谷氨酸化在腫瘤細胞內(nèi)呈現(xiàn)時間-濃度依賴性過程，而在正常組織內(nèi)濃度很低。多谷氨酸化代謝物在腫瘤細胞內(nèi)的半衰期延長，從而也就延長了藥物在腫瘤細胞內(nèi)的作用時間。臨床前研究顯示培美曲塞體外可抑制間皮瘤細胞系（MSTO-211H，NCI-H2052）的生長。間皮瘤細胞系MSTO-211H的研究顯示出培美曲塞與順鉑聯(lián)合有協(xié)同作用。
人群藥效學分析采用的指標是絕對中性粒細胞計數(shù)；此時人群接受的為單藥培美曲塞，未接受葉酸和維生素B12的補充治療。通過觀察粒細胞最低值來判斷血液學毒性發(fā)生的嚴重程度，結果發(fā)現(xiàn)其與培美曲塞全身給藥劑量且呈負相關關系。研究中也發(fā)現(xiàn)如果患者基線檢查時胱硫醚或高半胱氨酸濃度高，那么其絕對粒細胞計數(shù)下降的會更為嚴重。葉酸和維生素B12可以降低胱硫醚或高半胱氨酸這兩種底物的濃度。經(jīng)過培美曲塞多周期治療，未見對中性粒細胞的累積毒性。培美曲塞全身給藥后（AUC 38.3~316.8μg·hr/mL），中性粒細胞下降至最低點的時間約為8~9.6天，經(jīng)過最低點后，中性粒細胞計數(shù)恢復至基線水平的時間為4.2~7.5天。
藥代動力學[2]
尚無中國人使用培美曲塞的藥代動力學數(shù)據(jù)。國外文獻資料顯示：培美曲塞藥代動力學評價在426例多種腫瘤類型的患者中進行，采用單藥治療，劑量為0.2~838mg/m2，靜脈內(nèi)給藥，輸注時間為10分鐘以上。培美曲塞主要以原藥形式從尿路排泄，在給藥后的24小時內(nèi)，70%~90%的培美曲塞還原成原藥形式從尿中排出。培美曲塞總體清除率為91.8mL/min（肌酐消除率是90mL/min），對于腎功能正常的患者，體內(nèi)半衰期為3.5小時。隨著腎功能降低，清除率會降低，但體內(nèi)劑量會增加。隨著培美曲塞劑量的增加，曲線下面積（AUC）和最高血漿濃度（Cmax）會成比例增加。多周期治療并未改變培美曲塞的藥代動力學參數(shù)，培美曲塞穩(wěn)態(tài)分布容積為16.1升。體外研究顯示，培美曲塞血漿蛋白結合率約為81%，且不受腎功能影響。
臨床應用和適應癥[2]
適用于與順鉑聯(lián)合治療無法手術的惡性胸膜間皮瘤。
用法用量[2]
培美曲塞只能用于靜脈滴注，溶液配制必須按照“靜脈滴注溶液配制”的說明進行。培美曲塞聯(lián)合順鉑用于治療惡性胸膜間皮瘤的推薦劑量為每21天500mg/m2，滴注10分鐘以上，21天為一周期，在每周期天使用。順鉑的推薦劑量為75mg/m2，滴注超過2小時，應在培美曲塞給藥結束30分鐘后再給予順鉑滴注。接受順鉑治療要有水化方案。
藥物相互作用[2]
?化療藥物：順鉑不改變培美曲塞的藥代動力學，培美曲塞也對所有鉑類藥物的藥代動力學無影響。維生素：同時給予口服葉酸和肌注維生素B12不改變培美曲塞的藥代動力學。細胞色素P450酶對藥物代謝：體外肝臟微球蛋白中研究結果顯示，培美曲塞未導致通過CYP3A酶，CYP2D6酶，CYP2C9酶和CYP1A2酶代謝的藥物清除率降低。沒有進行研究觀察培美曲塞對細胞色素P450同工酶的影響。因為，如果按照推薦的給藥日程（每21天一次），培美曲塞對任何酶均無明顯誘導作用。阿司匹林：給予低到中等劑量（每6小時325mg）的阿司匹林，未影響培美曲塞的藥代動力學。高劑量的阿司匹林對培美曲塞藥代動力學影響目前還不清楚。
布洛芬：腎功能正?；颊撸悸宸颐咳談┝繛?00mg，4次/日時，可使培美曲塞的清除率降低20%（AUC增加20%）。更高劑量的布洛芬對培美曲塞藥代動力學影響目前還不清楚。培美曲塞主要通過腎小球的過濾和腎小管的排泄作用，以原藥形式從尿路排出體外。同時給予對腎臟有危害的藥物會延遲培美曲塞的清除，同時給予增加腎小管負擔的其他藥物（例如丙磺舒）也可能延遲培美曲塞的清除。對于腎臟功能正常（肌酐清除率≥80mL/min）的患者，培美曲塞可以和布洛芬同時用藥（400mg，4次/日）；但是對于有輕到中度腎功能不全（肌酐清除率在45~79mL/min）的患者，培美曲塞與布洛芬同時使用要小心。有輕到中度腎功能不全的患者，在應用培美曲塞治療前2天、用藥當天和用藥后2天，不要使用半衰期短的非甾體類抗炎藥。長半衰期的非甾體類抗炎藥與培美曲塞潛在相互作用，目前還不確定。但在應用培美曲塞治療前5天、用藥當天和用藥后2天，也要中斷非甾體類抗炎藥的治療。如果一定要應用非甾體類抗炎藥，一定要密切監(jiān)測毒性反應，特別是骨髓抑制、腎臟及胃腸道的毒性。
主要參考資料
[1] CN201410851009.3 一種培美曲塞二鈉無菌粉針劑及其制備方法
[2] 注射用培美曲塞二鈉說明書