培美曲塞是什么？

培美曲塞（簡(jiǎn)稱(chēng)PEM）是一種結(jié)構(gòu)上含有核心為吡咯嘧啶基團(tuán)的抗葉酸制劑，通過(guò)破壞細(xì)胞內(nèi)葉酸依賴癥的正常代謝過(guò)程，抑制細(xì)胞復(fù)制，從而抑制腫瘤的生長(zhǎng)。

體外研究顯示，培美曲塞能夠抑制胸苷酸合成酶、二氫葉酸還原酶和甘氨酰胺核苷酸甲酰轉(zhuǎn)移酶的活性，這些酶都是合成葉酸所必需的酶，參與胸腺嘧啶航氨酸和嘌呤核苷酸的生物再合成過(guò)程，培美曲塞通過(guò)運(yùn)載葉酸的載體和細(xì)胞膜上的葉酸結(jié)合蛋白運(yùn)輸系統(tǒng)進(jìn)入細(xì)胞內(nèi)。

培美曲塞的副作用

培美曲塞的副作用可在各系統(tǒng)均有表現(xiàn)，如血液和淋巴系統(tǒng)、胃腸道系統(tǒng)、肝膽、腎臟、新陳代謝系統(tǒng)、神經(jīng)毒性、眼睛、皮膚及皮下組織各系統(tǒng)的異常。

說(shuō)明書(shū)中提到單藥使用最常見(jiàn)的不良反應(yīng)（發(fā)病率≥20%）的表現(xiàn)是疲勞、惡心和厭食癥。 

隨機(jī)接受培美曲塞和順鉑治療的患者，發(fā)生率在1%和5%之間（包括5%）的臨床相關(guān)的毒性反應(yīng)包括：AST，ALT和GGT升高，感染，發(fā)熱，中性粒細(xì)胞減少性發(fā)熱，腎衰竭，胸痛和蕁麻疹；發(fā)生率≤1%的臨床相關(guān)的毒性反應(yīng)包括心率失常和運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元病。 

隨機(jī)接受培美曲塞單藥治療的患者，發(fā)生率在1%和5%之間包括5%的）臨床相關(guān)的毒性反應(yīng)包括：神經(jīng)障礙，運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元病，腹痛，肌酐升高，中性粒細(xì)胞減少性發(fā)熱，無(wú)中性粒細(xì)胞減少性感染，變態(tài)反應(yīng)/過(guò)敏和多型紅斑；發(fā)生率≤1%的臨床相關(guān)的毒性反應(yīng)包括室上性心率失常。

說(shuō)明書(shū)外罕見(jiàn)的不良反應(yīng)，國(guó)內(nèi)文獻(xiàn)見(jiàn)相關(guān)報(bào)道有PEM致遲發(fā)蕁麻疹性血炎，PEM致腎功能不全、消化道出血，甚至制腹瀉、多器官功能衰竭死亡。PEM國(guó)外報(bào)道的不良反應(yīng)中除了可預(yù)料到的骨髓抑制，伴或不伴發(fā)熱的感染、腹瀉和黏膜炎外，近兩年有見(jiàn)個(gè)案報(bào)道的是PEM引起雙下肢浮腫及液體滯留，也曾見(jiàn)報(bào)道PEM致肺毒性的案列。

不良反應(yīng)的預(yù)防與治療

血液毒性

預(yù)防：

1.每周期前1天，周期第8天和第15天進(jìn)行常規(guī)和血生化檢查；

2.患者需中性粒細(xì)胞≥1.5*109/L，血小板≥100*109/L、肌酐清除率≥45ml/min，才能接受治療。

治療

1.給予粒細(xì)胞集落刺激因子（G-GSF）治療；

2.避免去人多的場(chǎng)所；限制探視；紫外線消毒病房2次/天；

3.若并發(fā)感染，則加用抗生素治療。

若感染得以控制，則進(jìn)入下一周期治療。

胃腸道反應(yīng)

治療

1.一般可以在治療前后給予止吐藥進(jìn)行預(yù)防、治療（如昂丹司瓊8mg靜脈推注）；

2.化療后給予胃復(fù)安環(huán)節(jié)癥狀；

3.進(jìn)食清淡，少食多餐。 

口腔潰瘍

治療

1.口腔黏膜噴涂金因肽以刺激粘膜細(xì)胞生長(zhǎng)，促進(jìn)創(chuàng)面修復(fù)；

2.潰瘍處用0.5%碘伏進(jìn)行口腔護(hù)理；

3.進(jìn)餐前用2%利多卡因稀釋液漱口，待疼痛癥狀減輕后再進(jìn)食；

4.餐前后給予0.03%甲酰四氫葉酸鈣漱口；

5.不能進(jìn)食者，用靜脈營(yíng)養(yǎng)，糾正負(fù)氮平衡，減少蛋白質(zhì)消耗。

疲勞

1.指導(dǎo)患者進(jìn)行有氧鍛煉，包括步行80-100步/min，上下樓梯3次/d，20-30Min/次，活動(dòng)量根據(jù)患者情況進(jìn)行調(diào)節(jié)；

2.指導(dǎo)患者搭配藥膳，每日早晚進(jìn)食補(bǔ)虛正氣粥1次，50-100g/次。

肝功能損害

預(yù)防：

1.用藥前進(jìn)行肝功能檢測(cè)，轉(zhuǎn)氨酶偏高者慎用或不用培美曲塞；

2.用藥期間每1-2周復(fù)查一次肝功能，如果轉(zhuǎn)氨酶升高明顯則停藥。

治療

使用保肝藥物，如肝泰樂(lè)、聯(lián)苯雙酯、甘利欣和8%肝安等，轉(zhuǎn)氨酶降至正常值后，繼續(xù)接受治療。

皮膚毒性反應(yīng)

預(yù)防

1.注意患者皮膚清潔，避免干燥，督促患者剪指甲；

2.叮囑患者出現(xiàn)皮膚瘙癢時(shí)，勿抓撓；

3.勿使用堿性肥皂等對(duì)皮膚有刺激性的物品；

4.穿著舒適、柔軟的棉質(zhì)內(nèi)衣，保持床單及衣物清潔，室溫保持在26℃左右。

治療

錄雷他定10mg口服1次/d，外涂爐甘石洗劑。

PEM色素沉著的文獻(xiàn)報(bào)道

Dasanu(國(guó)外一肺癌研究中心)等報(bào)道了1例53歲黑人男性患者在繼紫杉醇+順鉑一線治療后使用PEM，2個(gè)月內(nèi)指甲和趾甲出現(xiàn)橫豎交叉的網(wǎng)狀色素沉著，隨后色素帶彌散覆蓋甲面，伴隨凹甲、脆性增加、營(yíng)養(yǎng)缺失等癥狀。 

Hureaux（國(guó)外一肺癌研究中心）等報(bào)道了1例75歲男性患者在放療之后使用PEM，出現(xiàn)放射性皮炎，大片紅色斑丘疹伴瘙癢，隨后出現(xiàn)放療部位皮膚色素沉著，第3療程時(shí)皮膚顏色任然為淡褐色。

Schallier（國(guó)外一皮膚研究中心）等報(bào)道了1例59歲男性白種人患者使用PEM第二療程開(kāi)始時(shí)手掌、腳掌出現(xiàn)了淡褐色色素沉著現(xiàn)象，無(wú)伴瘙癢、紅腫、熱、痛，掌面皮膚呈干燥、粗糙狀。停藥3周后色素沉著消退。

PEM引起色素沉著的機(jī)制

由于PEM引起色素沉著報(bào)道較為罕見(jiàn)，目前PEM引起色素沉著的機(jī)制尚未得到解釋。

Hureaux認(rèn)為PEM引起放療后皮膚色素沉著與其他細(xì)胞毒性藥物如紫杉醇、阿霉素、5-氟尿嘧啶、吉西他濱等引起放射性色素皮炎的機(jī)制有可能相同，色素沉著的病因可能涉及血管損傷，上皮干細(xì)胞缺陷，上皮干細(xì)胞敏感性增加或藥物過(guò)敏反應(yīng)。

而有人考慮PEM引起的網(wǎng)狀色素沉著是一種獨(dú)特的選擇性色素調(diào)節(jié)紊亂的表現(xiàn)形式，與一般的皮膚新陳代謝，內(nèi)環(huán)境紊亂而致色素沉著機(jī)制不同。

預(yù)防與建議

一般來(lái)說(shuō)，PEM的主要副作用還是主要表現(xiàn)為骨髓抑制、黏膜炎和皮疹。其中骨髓抑制具有劑量依賴性，而皮疹的預(yù)防主要是通過(guò)化療前后服用皮質(zhì)類(lèi)固醇藥物地塞米松防治。藥物說(shuō)明書(shū)推介劑量是培美曲塞靜脈化療前日、化療當(dāng)日、化療次日連續(xù)3天每天口服地塞米松片4mg bid。在開(kāi)始化療之前1周每天補(bǔ)充葉酸0.4mg和維生素B12 1000ug，如出現(xiàn)嚴(yán)重不良反應(yīng)，應(yīng)使用甲酰四氫葉酸解救。