概述^【1】

鹽酸考尼伐坦(Conivaptan hydrochloride)屬于精氨酸加壓素(AVP)V1a 和V2 受體的一種非肽類雙重抑制劑。該藥品的注射劑于 2005 年12月29日獲得美國食品藥品監(jiān)督管理局(FDA)批準(zhǔn)上市，商品名為 Vaprisol，由 AstellasPharma 公司生產(chǎn)。鹽酸考尼伐坦主要用于血容量正常的低鈉血癥住院病人的治療。但是近年來，在一些心力衰竭治療的研究中，發(fā)現(xiàn)該藥在臨床上有很好的治療效果。

作用^【2】

本品為精氨酸加壓素(AVP)拮抗藥，主要通過抑制血管升壓素．減少腎臟水分蓄積，提高體內(nèi)的鈉濃度，并可使排尿過程中不伴隨鈉的排出，從而改善低鈉血癥。本品的作用呈劑量依賴性。

臨床應(yīng)用^【2】

①用于治療住院患者血容量正常的低鈉血癥(國外資料)和高容量性低鈉血癥。

②試用于心力衰竭(國外資料)。

用法用量^【2】

口服：低鈉血癥成人患者。①臨床研究中，20rag／次，2次／d，口服3個(gè)月，對(duì)2例伴抗利尿激素分泌失調(diào)綜合征(SIADH)的低鈉血癥患者有較好療效。②臨床研究中，20mg／d、40mg／d、80mg／d和120mg／d，分2次口服，治療6例伴有充血性心衰的移植前低鈉血癥患者有效。O靜脈給藥：①心衰，單劑10rag、20mg或40mg，有益于重度心衰患者的血流動(dòng)力學(xué)和腎臟改變。②住院患者血容量正常的低鈉血癥：負(fù)荷劑量，30rain內(nèi)靜脈滴注20mg。維持劑量，隨后1～3d，每24h內(nèi)靜脈滴注20mg?？烧{(diào)整至劑量，40mg／d，最長(zhǎng)持續(xù)時(shí)間為給予負(fù)荷劑量后4d。

不良反應(yīng)^【2】

①心血管系統(tǒng)：有低血壓的報(bào)道。

②中樞神經(jīng)系統(tǒng)：可出現(xiàn)眩暈。

③代謝／內(nèi)分泌系統(tǒng)：最常見的不良反應(yīng)為口渴。

④胃腸道：可引起便秘。

禁用慎用^【2】

對(duì)本品過敏者及低容量性低鈉血癥患者禁用。嚴(yán)重肝功能不全者慎用。

處方須知^【2】

本品不能與酮康唑、伊曲康唑、利托那韋、克拉霉素、茚地那韋或其他強(qiáng)細(xì)胞色素P450(CYP)3A4抑制藥合用。9如果血清鈉以不期望的速度迅速上升，應(yīng)停藥。血清鈉上升速度大于12mmol／(L·d)，可能出現(xiàn)嚴(yán)重后遺癥，如果血清鈉仍繼續(xù)上升，不能重新使用本品。如果低鈉血癥持續(xù)或再次發(fā)生，且患者無血清鈉急速上升的后遺癥跡象，可以重新減量使用本品。o如果患者出現(xiàn)血容量減少或血壓過低。應(yīng)停藥。如果患者血容量和血壓回復(fù)正常，而低血鈉持續(xù)，可以重新減量使用本品。

治療效果及不良反應(yīng)

考尼伐坦是一種非肽類V1a /V2 受體拮抗劑，而V1a 受體阻滯引起血管平滑肌擴(kuò)張，降低全身阻力，預(yù)防AVP誘導(dǎo)的冠狀動(dòng)脈血管收縮，并防止心臟重構(gòu)，所有這些作用對(duì)于充血性心力衰竭(CHF)誘發(fā)低鈉血癥的病人都是有利的。治療過程中不良反應(yīng)癥狀較輕，低血壓和口渴只見于急性治療時(shí)，報(bào)告發(fā)生率<5 %。在慢性治療中尚未見報(bào)道。

臨床安全性^【1】

至今還沒有使用該藥出現(xiàn)高滲透性脫髓鞘改變的報(bào)道。但是當(dāng)血鈉水平上升速度大于8~12mmol/24 h，慎用該藥物。該藥的半衰期小于12 h，所以當(dāng)血鈉水平上升過快時(shí)，通過停止給藥或降低劑量就可以解決該問題，同時(shí)還可以使用低滲性液體來糾正過快的血鈉升高。在治療過程中，臨床醫(yī)生應(yīng)該仔細(xì)辨別導(dǎo)致低鈉血癥的原因，避免在低容量性低鈉血癥情況下使用血管加壓素受體拮抗劑(VRAs)，因?yàn)樗判箍蓪?dǎo)致容量進(jìn)一步下降，產(chǎn)生低血壓。目前尚有待研究的的是：在肝硬化患者的治療中，若阻斷了AVP的血管加壓效應(yīng)，是否會(huì)導(dǎo)致潛在的血管擴(kuò)張、臟器出血及低血壓效應(yīng)；在長(zhǎng)期治療過程中考尼伐坦是否會(huì)與其他藥物產(chǎn)生相互作用。

用藥前景^【1】

Yamanouchi公司估計(jì)，每年在美國的3000萬住院病人中有1%~4 %患低鈉血癥，常伴隨在 CHF、晚期腎衰、甲狀腺功能減退、慢性高血壓和抗利尿激素異常綜合癥等病癥中。其治療方法目前主要采用限制液體、利尿藥以及高滲鹽溶液等。鹽酸考尼伐坦在治療中與其他利尿藥不同之處在于：通過作用于血管加壓素(抗利尿激素)，增加水的排泄而不進(jìn)一步降低血鈉水平。該藥在治療心力衰竭，惡性腫瘤及敗血癥等疾病的研究在一些文獻(xiàn)里已經(jīng)有報(bào)道，所以該藥在不久的將來，會(huì)成為治療心力衰竭等疾病的新型藥物，其作用機(jī)理與以前任何同類藥都不同。所以，研究該藥物的合成不僅在低鈉血癥的治療中有重要意義，而且在治療心力衰竭等嚴(yán)重疾病上也處于重要地位。

合成路線^【3】

參考文獻(xiàn)

[1]馬亞娟,李曉東,李蘊(yùn),洪波,周米平.鹽酸考尼伐坦的研究進(jìn)展[J].廣東化工,2012,39(09):25-26+11.

[2]陳孝治，張超，朱運(yùn)貴編,藥物處方手冊(cè)  第2版,湖南科學(xué)技術(shù)出版社,2012.06,第957頁

[3]仇傳菊.鹽酸考尼伐坦合成工藝改進(jìn)[J].中國醫(yī)藥工業(yè)雜志,2016,47(10):1223-1225.