摘要：

本研究改進(jìn)了甲磺酸雷沙吉蘭( 1) 的合成工藝。用對甲苯磺酰氯( 2) 與炔丙醇( 3) 在二氯甲烷中反應(yīng)得到對甲苯磺酸炔丙酯( 4)。另用1- 茚酮( 5) 與甲酸銨、10％鈀炭在常溫常壓下反應(yīng)得到1- 氨基茚滿( 6)，與4 反應(yīng)得到N- 炔丙基-1- 氨基茚滿(7)，再經(jīng)L- 酒石酸拆分得到二[(R)-(+)-N- 炔丙基-1- 氨基茚]-L- 酒石酸鹽(8)，最后與甲磺酸成鹽得到目標(biāo)產(chǎn)物1，總收率約12％ ( 以5 計(jì))。制備6 時(shí)，采用甲酸銨、鈀炭體系“一鍋法”完成5 的還原胺化，縮短了反應(yīng)步驟，收率由37％提高至70％ ；制備7 時(shí)，以空間位阻較大的4 代替3- 氯丙炔，有效減少氨基二取代副反應(yīng)，收率由68％提高至78％。改進(jìn)后的方法操作簡單，試劑價(jià)廉易得，反應(yīng)條件溫和可控，收率高，具備工業(yè)化生產(chǎn)潛力。

雷沙吉蘭(rasagiline)，化學(xué)名為(R)-N-(2- 丙炔基) -2,3- 二氫茚-1- 胺，屬于第二代單胺氧化酶抑制劑類抗帕金森病藥[1]，由丹麥Lundback 公司和以色列Teva 公司共同開發(fā)，具有療效好、不良反應(yīng)少、選擇性和安全性高等優(yōu)點(diǎn)，市場前景和經(jīng)濟(jì)價(jià)值備受關(guān)注。該藥物于2006 年經(jīng)美國FDA 批準(zhǔn)上市，并于2018 年1 月正式進(jìn)入中國市場，藥用為甲磺酸雷沙吉蘭( 1)，商品名為安齊來[2]，是國內(nèi)仿制藥研發(fā)的熱點(diǎn)之一。

目前有文獻(xiàn)綜述了1 的合成方法[3—4]，多由1-氨基茚滿(6) 與3- 氯丙炔等烷基化試劑反應(yīng)，經(jīng)L- 酒石酸拆分后成鹽的方法制得，或者用(R) -1-氨基茚滿與烷基化試劑直接反應(yīng)后成鹽制得[5—7]，但起始原料6 或(R)-1- 氨基茚滿的價(jià)格均較高，不易獲得。6 的合成多由1- 茚酮(5) 與鹽酸羥胺成肟后與雷尼鎳、Ni-Al、NaBH4/TiCl4 或H2-Pd/C 等還原劑經(jīng)氫化還原制得[8—9]，還原劑用量大、反應(yīng)時(shí)間長達(dá)48 h、收率僅37％、反應(yīng)不充分、后處理操作復(fù)雜。此外，6 結(jié)構(gòu)上的氨基含有2 個(gè)氫，若以3- 氯( 溴) 丙炔引入炔丙基則需要先進(jìn)行保護(hù)基取代，否則容易產(chǎn)生氨基二取代副產(chǎn)物。

因此，本研究參考相關(guān)文獻(xiàn)[10—11]，在現(xiàn)有路線基礎(chǔ)上改進(jìn)了1 的合成工藝( 圖1)。以二氯甲烷為溶劑、氫氧化鈉為縛酸劑，用對甲苯磺酰氯( 2)與炔丙醇( 3) 反應(yīng)得對甲苯磺酸炔丙酯( 4)。另用5 為原料，在甲酸銨和10％鈀炭體系中常溫常壓完成胺化反應(yīng)得到6。用4 和6 室溫反應(yīng)得到N- 炔丙基-1- 氨基茚滿(7)，經(jīng)L- 酒石酸拆分得二[ (R)-(+)-N- 炔丙基-1- 氨基茚]-L- 酒石酸鹽(8)。最后，8 與甲磺酸反應(yīng)得到目標(biāo)化合物1，以5 計(jì)總收率為12％ ( 文獻(xiàn)[6] ：9.5％ )。