克拉霉素為新型大環(huán)內(nèi)酯類藥物，目前臨床主要應(yīng)用于幽門螺桿菌感染、非典型病原體等抗感染治療，以上病原菌的抗菌藥物治療方案長達(dá)數(shù)月。
由于克拉霉素為肝藥酶細(xì)胞色素P450 3A4（CYP3A4）的強抑制劑，因此在長期抗感染治療過程中，克拉霉素可通過抑制CYP3A4使通過該途經(jīng)代謝的藥物如苯二氮?類藥物代謝減弱[1]，從而導(dǎo)致后者血藥濃度升高產(chǎn)生不良反應(yīng)。
本文通過對克拉霉素與臨床常用藥物可能產(chǎn)生的相互作用進(jìn)行文獻(xiàn)回顧，以期保證長期使用克拉霉素患者的用藥安全。
1.HMG-CoA還原酶抑制劑
HMG-CoA還原酶抑制劑是臨床常用的調(diào)節(jié)血脂藥物，冠心病等患者常需長期使用，克拉霉素可提高HMG-CoA還原酶抑制劑的血漿濃度達(dá)數(shù)倍，從而導(dǎo)致后者活性顯著升高。
目前已有案例報道辛伐他汀、洛伐他汀以及阿托伐他汀與克拉霉素同時使用可能會引起橫紋肌溶解[2-4]，因此當(dāng)兩者同時使用時，需要權(quán)衡利弊。
若需同時使用，則考慮降低HMG-CoA還原酶抑制劑的劑量，例如阿托伐他汀與克拉霉素聯(lián)合使用劑量不超過20mg/d，或可使用氟伐他汀、瑞舒伐他汀等不經(jīng)過CYP3A4代謝的HMG-CoA還原酶抑制劑。
2.糖皮質(zhì)激素
布地奈德在COPD患者長期應(yīng)用中發(fā)揮重要作用，與CYP3A4強抑制劑克拉霉素同時使用，可顯著提高布地奈德的全身生物利用度，導(dǎo)致明顯的腎上腺功能抑制風(fēng)險[5]。
若需吸入皮質(zhì)類固醇，可選用親脂性較差、作用時間較短，同時對CYP3A4依賴性較小的倍氯米松等，或者盡可能地增大兩藥的使用間隔，同時調(diào)整布地奈德最低有效劑量。
除布地奈德外，也有案例報道潑尼松和克拉霉素同時使用導(dǎo)致精神躁狂的發(fā)生[6]，考慮可能由于克拉霉素升高潑尼松的濃度導(dǎo)致。
3.抗凝藥物
克拉霉素可顯著增強華法林和其他抗凝劑的抗凝作用，相互作用機制尚不明確。
雖然前者為CYP3A4強抑制劑，可抑制華法林R（+）代謝，但總體對外消旋華法林藥代動力學(xué)影響似乎不大。
然而一項荷蘭研究顯示：克拉霉素為抗凝藥物門診使用患者過度抗凝的危險因素（INR≥6）,同時也有臨床病例報道，克拉霉素與華法林同時使用出現(xiàn)致命出血[7-9]，因此仍然建議在同時使用這兩種藥物的患者常規(guī)監(jiān)測INR。
除華法林外，克拉霉素也可提高新型抗凝藥物如利伐沙班、阿哌沙班的血藥濃度。
單劑量利伐沙班與克拉霉素500mg每日兩次同時使用，可使利伐沙班峰值血藥濃度（Cmax）和全身暴露量（AUC）分布升高40%和50%[10]，阿哌沙班分別增加1.6倍和1.3倍[11]。
雖然這些變化的臨床意義并未明確，但仍舊建議定期評估患者任何出血的臨床表現(xiàn)，并調(diào)整相應(yīng)抗凝藥物劑量[12]。
4.免疫抑制劑
由于大環(huán)內(nèi)酯類可抑制CYP3A4，同時對腸壁p-糖蛋白外排轉(zhuǎn)運蛋白的抑制作用，大環(huán)內(nèi)酯類與環(huán)孢素聯(lián)合使用可顯著提高后者血藥濃度，使環(huán)孢素相關(guān)的腎毒性和神經(jīng)毒性的風(fēng)險增加[13]，兩者同時使用時建議監(jiān)測環(huán)孢素血藥濃度和腎功能，并相應(yīng)地調(diào)整劑量。
克拉霉素與他克莫司合用，可顯著提高后者的口服生物利用度，部分病例報道可使他克莫司血藥濃度水平增加10倍以上[14]，從而引發(fā)相關(guān)不良反應(yīng)；同時由于他克莫司可引起濃度依賴性QT間期延長，與克拉霉素這類可延長QT間期的藥物聯(lián)用，可能會增加室性心律失常的風(fēng)險[15]。
5.可引起QT間期延長的藥物
胺碘酮、西沙必利均可引起劑量相關(guān)性QT間期延長，克拉霉素也有延長QT間期的作用，當(dāng)克拉霉素與這些藥物聯(lián)合，可增加室性心律失常（包括猝死）風(fēng)險，若患者存在電解質(zhì)紊亂（如低血鉀、低血鎂），該風(fēng)險會進(jìn)一步升高[16,17]。
一項實驗顯示，大環(huán)內(nèi)酯類藥物加入口服胺碘酮治療方案三天后，患者出現(xiàn)QTc延長（由510ms增加到660ms），QT離散度增加（由58ms增加到140ms），停藥4天后心電圖恢復(fù)到基線水平[16]。
另一項對12名健康志愿者的研究中，聯(lián)合使用克拉霉素（每天兩次，每次500mg）和西沙必利（每天四次，每次10mg）導(dǎo)致西沙必利濃度增加了三倍，平均QTc比預(yù)處理值增加了25ms。對照組西沙必利單藥治療與濃度依賴的QTc升高有關(guān)，穩(wěn)態(tài)時QTc升高達(dá)6ms[17]。
考慮藥物誘導(dǎo)QT延長的程度取決于涉及藥物及其劑量，因此應(yīng)避免同時使用，除非預(yù)期益處大于風(fēng)險，同時對有潛在危險因素的患者進(jìn)行心電監(jiān)測也是十分必要的。
6.卡馬西平
克拉霉素可提高卡馬西平血藥濃度。
有案例報道，5名服用克拉霉素的患者在同時服用卡馬西平時，即使將后者劑量減少30-40%，但血藥濃度仍然增加，其中3人達(dá)到中毒濃度[18]。
因此建議使用卡馬西平的患者換用不影響血藥濃度的大環(huán)內(nèi)酯如阿奇霉素，或者監(jiān)測卡馬西平水平，避免中毒。
總結(jié)
通過CYP3A酶系代謝藥物種類較多，克拉霉素為其強抑制劑，在長療程治療如非結(jié)核分枝桿菌治療、幽門螺桿菌治療等過程中，可能會與并用藥物如HMG CoA還原酶抑制劑、糖皮質(zhì)激素等產(chǎn)生相互作用。
藥師在關(guān)注藥物治療作用和不良反應(yīng)的同時，不應(yīng)忽視藥物之間的相互作用，并需要對該類患者進(jìn)行用藥教育，提示可能存在的相互作用。
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