背景及概述^[1-2]

美他多辛最早由意大利LABORATORI BALDACCI S.P.A.公司研制開發(fā)，臨床主要用于急、慢性酒精中毒和酒精性脂肪肝的治療，也被認(rèn)為可以有效的戒酒，減少對酒精的依賴，改善記憶功能，特別是短時(shí)記憶。本品為乙醛脫氫酶激活劑，可使乙醛脫氫酶的活性明顯增加。實(shí)驗(yàn)證明在本品的存在下，乙醛代謝及轉(zhuǎn)化成乙酸鹽的速度明顯加快，并能降低白蛋白與乙醛相互作用引起的具有細(xì)胞毒活 性的長效大分子復(fù)合物的生成，提高肝臟ATP濃度，加快細(xì)胞內(nèi)氨基酸的轉(zhuǎn)運(yùn)，拮抗乙醇對色氨酸吡咯酶的抑制作用，因此，美他多辛可以改善被乙醇和乙醛損害過的肝細(xì)胞和肝星狀 細(xì)胞的某些功能。

藥理毒理^[1]

?藥理作用

美他多辛能夠改善由于長期飲酒導(dǎo)致的肝功能損害。動物試驗(yàn)顯示，美他多辛具有抗肝細(xì)胞脂質(zhì)過氧化的作用，可以減輕慢性酒精中毒動物肝細(xì)胞內(nèi)脂肪的蓄積。

毒理研究

遺傳毒性

在鼠傷寒沙門氏菌回復(fù)突變試驗(yàn)（Ames試驗(yàn)）、中國倉鼠肺成纖維細(xì)胞染色體畸變試驗(yàn)和小鼠骨髓微核試驗(yàn)中，美他多辛未顯示出致突變作用。

生殖毒性

大鼠交配前和交配期間經(jīng)口給予美他多辛400mg/kg/天（按體表面積折算，約為臨床每日擬用劑量的40倍），胎鼠體重明顯下降。

藥代動力學(xué)^[1]

據(jù)文獻(xiàn)報(bào)道，美他多辛口服后易吸收，其生物利用度為60%-80%，口服后1小時(shí)左右血中出現(xiàn)峰濃度。在體內(nèi)分布廣泛，以肝和腎組織為較高。血液和組織中吡多醇與L-2-吡咯烷酮-5-羧酸依舊保持著相等的比例。血液濃度半衰期40-60分鐘。本品的一部分參與γ-谷氨酰循環(huán)而代謝，代謝產(chǎn)物最后從尿（40%-45%）和糞（35%-50%）中排出。

臨床試驗(yàn)^[1]

浙江震元制藥有限公司完成的美他多辛膠囊治療酒精性肝病的多中心、隨機(jī)、雙盲、安慰劑對照臨床試驗(yàn)中，254例酒精性肝病患者（診斷標(biāo)準(zhǔn)：長期飲酒史、血清GGT和/或AST和/或ALT水平輕中度升高、B超或CT提示脂肪肝、年齡18-65周歲）隨機(jī)分組接受美他多辛膠囊（每次2片，500mg，每天3次）或安慰劑治療（2片，每天3次），其中美他多辛膠囊組126例，安慰劑組128例。研究以AST、ALT和GGT指標(biāo)的改善為主要觀察指標(biāo)。

研究結(jié)果顯示，美他多辛膠囊治療酒精性肝病6周其生化療效的顯效率（GGT和/或AST和/或ALT恢復(fù)正常）、有效率（GGT和/或AST和/或ALT水平下降大于50%，但未恢復(fù)正常）分別為60.48%（75/124）和18.54%（23/124），總有效率為79.03%，顯著優(yōu)于安慰劑組。對結(jié)果分析還顯示戒酒患者中的療效更佳，總有效率達(dá)到81.63%（n=98）。研究過程中記錄到美他多辛膠囊治療的不良反應(yīng)為輕度腹瀉，發(fā)生率為1.60%(n=125)。

不良反應(yīng)^[1]

?長期服用本品或大量服藥，偶爾可使少數(shù)病人發(fā)生周圍神經(jīng)疾病，暫停服藥后多可自然減退。如出現(xiàn)說明書中未出現(xiàn)之不良反應(yīng)，請患者與醫(yī)生或藥劑師聯(lián)系。

制備^[4]

將22.68g L-焦谷氨酸(0.176mol)與29.70g維生素B6堿(0.176mol)混合均勻，此過程中沒有發(fā)粘，一直為干粉狀。將此混合粉末放入150ml反應(yīng)瓶中，然后攪拌下加入40ml異丙醇，異丙醇中含有1.5ml去離子水(其中異丙醇的比重 為0.7851)，35℃水浴下攪拌2小時(shí)，保溫35℃靜置15小時(shí)。然后過濾，將所得白色固體在35℃下真空干燥4小時(shí)，研細(xì)，過80目篩，再在35℃下真空干燥5 小時(shí)，即得45.00g白色固體，產(chǎn)物為美他多辛，收率為85.9％。

制劑^[2-3]

制劑一、

一種美他多辛注射劑，所用美他多辛的純度為99.0％。

制備方法為：先將半胱氨酸鹽酸鹽5g、乙二胺四乙酸二鈉1g依次溶于配液罐中4000ml 的注射用水中，攪拌混合均勻后，加熱升溫至50℃，加入美他多辛300g，充分?jǐn)嚢?，直至?部溶解，加水至全量體積5000ml，加入0.5％活性炭脫色除熱原，45℃保溫放置30分鐘，脫炭，溶液經(jīng)0.45μm和0.22μm的過濾器進(jìn)行無菌過濾，充入惰性氣體N2，并灌裝至棕色避光安瓿中，封口后檢漏，燈檢包裝。全過程實(shí)行全無菌操作。過濾及灌裝全過程中充入惰性氣體氮?dú)膺M(jìn)行保護(hù)。

對棕色避光安瓿進(jìn)行透光率（660nm波長）檢測，透光率應(yīng)小于65％，以降低可見光對 藥物的分解。

制劑二、

按制備1000片美他多辛分散片投料量計(jì)算，原輔料的用量如下：

美他多辛                           500g

甘露醇                             250g

交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮                 50g

阿斯巴坦                           16g

微粉硅膠                           24g

硬脂酸鎂                           8g

制備上述處方的美他多辛分散片，按照以下步驟進(jìn)行：

(1)輔料分別過60目篩，備用；

(2)將美他多辛、填充劑、崩解劑、矯味劑混合均勻；

(3)加入潤滑劑和助流劑，混勻；

(4)壓片，即得。每片含美他多辛500mg，片重約為0.7g。

參考文獻(xiàn)

[1] 美他多辛片說明書

[2] [中國發(fā)明] CN201210284332.8 一種美他多辛注射劑及其制備方法

[3] [中國發(fā)明,中國發(fā)明授權(quán)] CN200410035941.5 美他多辛分散片及其制備方法

[4] [中國發(fā)明] CN200710119152.3 一種制備美他多辛的方法