917879-39-1
中文名稱
MK-2461
英文名稱
Mk-2461 .
CAS
917879-39-1
分子式
C24H25N5O5S
分子量
495.557
MOL 文件
917879-39-1.mol
更新日期
2024/06/17 17:25:41
917879-39-1 結(jié)構(gòu)式
基本信息
中文別名
C-MET抑制劑(MK-2461) 英文別名
CS-528Mk-2461 .
Mk-2461 USP/EP/BP
MK-2461
MK2461
MK 2461
9-[[[(2R)-1,4-DIOXAN-2-YL]METHYL-METHYLSULFAMOYL]AMINO]-2-(1-METHYLPYRAZOL-4-YL)-11-OXOBENZO[1,2]CYCLOHEPTA[2,4-B]PYRIDINE
N-((2R)-1,4-Dioxan-2-ylmethyl)-N-methyl-N'-[3-(1-methyl-1H-pyrazol-4-yl)-5-oxo-5H-benzo[4,5]cyclohepta[1,2-b]pyridin-7-yl]sulfamide
Sulfamide, N-[(2R)-1,4-dioxan-2-ylmethyl]-N-methyl-N'-[3-(1-methyl-1H-pyrazol-4-yl)-5-oxo-5H-benzo[4,5]cyclohepta[1,2-b]pyridin-7-yl]-
N-[(2R)-1,4-dioxan-2-ylMethyl]-N-Methyl{[5-(1-Methyl-1H-pyrazol-4-yl)-2-oxo-7-azatricyclo[9.4.0.0^{3,8}]pentadeca-1(11),3(8),4,6,9,12,14-heptaen-14-yl]aMino}sulfonaMide
Mk-2461 . N-[(2R)-1,4-dioxan-2-ylMethyl]-N-Methyl{[5-(1-Methyl-1H-pyrazol-4-yl)-2-oxo-7-azatricyclo[9.4.0.0^{3,8}]pentadeca-1(11),3(8),4,6,9,12,14-heptaen-14-yl]aMino}sulfonaMide
所屬類別
生物化工：蛋白酪氨酸激酶物理化學性質(zhì)
熔點192-193 °C
沸點732.4±70.0 °C(Predicted)
密度1.45±0.1 g/cm3(Predicted)
儲存條件-20°C儲存
溶解度≥24.8 mg/mL in DMSO; insoluble in H2O; insoluble in EtOH
酸度系數(shù)(pKa)6.81±0.20(Predicted)
形態(tài)固體
顏色Light yellow to yellow
常見問題列表
生物活性
MK-2461是一種有效的，多靶點抑制劑，作用于c-Met(WT/mutants)，IC50為0.4-2.5 nM，對Ron，和Flt1作用效果稍弱；作用于c-Met比作用于FGFR1， FGFR2， FGFR3， PDGFRβ， KDR， Flt3， Flt4， TrkA和TrkB選擇性高8到30倍。Phase 1/2。體外研究
MK-2461能有效抑制FGFR1, FGFR2, FGFR3, KDR, TrkA, TrkB和Flt4，IC50分別為65 nM, 39 nM, 50 nM, 44 nM, 46 nM, 61 nM,和 78 nM。相比于野生型c-Met,，MK-2461更有效地抑制致原癌基因c-Met突變體 N1100Y, Y1230C, Y1230H, Y1235D,和M1250Tn1100y， IC 50分別為1.5 nM, 1.5 nM, 1.0 nM, 0.5 nM, 和0.4 nM。MK-2461與磷酸化c - met結(jié)合更強。MK-2461有效抑制ATP誘導的c-Met自身磷酸化產(chǎn)生在羧基端對接域，而不是激活環(huán)。與此相反，MK-2461在Kato III細胞和h1703細胞中抑制FGFR2 (Y653/Y654)和 PDGFR-α (Y849)的激活環(huán)磷酸活化，IC 50均 < 0.3μM。MK-2461在4MBr-5細胞中抑制肝細胞生長因子誘導的絲裂原，IC 50為204nM，和在HPAF II 細胞中肝細胞生長因子誘導的遷移，IC 50為404 nM，以及肝細胞生長因子誘導的MDCK細胞分支管型的形成。此外，MK-2461有效抑制由還Tpr-Met或Tpr-Met（y362c）突變的32D細胞中IL-3非依賴性增殖，IC 50 為~ 100nM。MK-2461明顯抑制廣譜腫瘤細胞系增殖，特別是針對高表達MET和FGFR2的癌細胞。體內(nèi)研究
MK-2461治療顯著抑制在GTL-16 腫瘤中c-Met（y1349）磷酸化，IC 50 ~ 1μM?？诜﨧K-2461劑量為10mg/kg、50 mg/kg、100 mg/kg，每日兩次，或200mg/kg，每日一次?？诜幚砜捎行б种艷TL-16移植小鼠模型中腫瘤生長，抑制率分別為62%，77%，75%，和90%。同樣，MK-2461處理含c-Met單核苷酸突變T3936C和T3997C的NI H3T 3腫瘤細胞，劑量為134 mg/kg，每天兩次，抑制率分別為78%和62%。特征
區(qū)別于其他已知的ATP競爭性酪氨酸激酶抑制劑，MK-2461優(yōu)先結(jié)合激活的c - Met。而其它抑制物多不具有結(jié)合偏好或優(yōu)先于結(jié)合未激活激酶。靶點
| Target | Value |
| c-Met (M1250T) | 0.4 nM |
| c-Met (Y1235D) | 0.5 nM |
| c-Met (Y1230H) | 1.0 nM |
| c-Met (N1100) | 1.5 nM |
| c-Met (Y1230C) | 1.5 nM |
體外研究
MK-2461能有效抑制FGFR1, FGFR2, FGFR3, KDR, TrkA, TrkB和Flt4，IC50分別為65 nM, 39 nM, 50 nM, 44 nM, 46 nM, 61 nM,和 78 nM。相比于野生型c-Met,，MK-2461更有效地抑制致原癌基因c-Met突變體 N1100Y, Y1230C, Y1230H, Y1235D,和M1250Tn1100y， IC 50分別為1.5 nM, 1.5 nM, 1.0 nM, 0.5 nM, 和0.4 nM。MK-2461與磷酸化c - met結(jié)合更強。MK-2461有效抑制ATP誘導的c-Met自身磷酸化產(chǎn)生在羧基端對接域，而不是激活環(huán)。與此相反，MK-2461在Kato III細胞和h1703細胞中抑制FGFR2 (Y653/Y654)和 PDGFR-α (Y849)的激活環(huán)磷酸活化，IC 50均 < 0.3μM。MK-2461在4MBr-5細胞中抑制肝細胞生長因子誘導的絲裂原，IC 50為204nM，和在HPAF II 細胞中肝細胞生長因子誘導的遷移，IC 50為404 nM，以及肝細胞生長因子誘導的MDCK細胞分支管型的形成。此外，MK-2461有效抑制由還Tpr-Met或Tpr-Met（y362c）突變的32D細胞中IL-3非依賴性增殖，IC 50 為~ 100nM。MK-2461明顯抑制廣譜腫瘤細胞系增殖，特別是針對高表達MET和FGFR2的癌細胞。
體內(nèi)研究
MK-2461治療顯著抑制在GTL-16 腫瘤中c-Met（y1349）磷酸化，IC 50 ~ 1μM?？诜﨧K-2461劑量為10mg/kg、50 mg/kg、100 mg/kg，每日兩次，或200mg/kg，每日一次?？诜幚砜捎行б种艷TL-16移植小鼠模型中腫瘤生長，抑制率分別為62%，77%，75%，和90%。同樣，MK-2461處理含c-Met單核苷酸突變T3936C和T3997C的NI H3T 3腫瘤細胞，劑量為134 mg/kg，每天兩次，抑制率分別為78%和62%。