1226781-44-7
中文名稱
奧格列?。∕K-3102）
英文名稱
Omarigliptin (MK-3102)
CAS
1226781-44-7
分子式
C17H20F2N4O3S
MDL 編號(hào)
MFCD22573261
分子量
398.43
MOL 文件
1226781-44-7.mol
更新日期
2024/12/18 15:33:59
1226781-44-7 結(jié)構(gòu)式
基本信息
中文別名
奧格列汀奧馬格列汀
奧瑪格列汀
奧馬格列汀雜質(zhì)全套
奧格列汀(MK-3102)
奧格列汀1226781-44-7
MK-3102(OMARIGLIPTIN)
(2R,3S,5R)-2-(2,5-二氟苯基)-5-(2-(甲基磺酰基)吡咯并[3,4-C]吡唑-5(2H,4H,6H)-基)四氫-2H-吡喃-3-胺
(2R,3S,5R)-2-(2,5-二氟苯基)-5-[2-(甲基磺?；?-2,6-二氫吡咯并[3,4-C]吡唑-5(4H)-基]四氫-2H-吡喃-3-胺
英文別名
MK-3102MK-3012
OMarigliptin
MK-3102, >=98%
MK-3102 - M10588
OMarigliptin (MK-3102)
(2R,3S,5R)-2-(2,5-Difluorophenyl)-5-(2-(methylsulfonyl)pyrrolo[3,4-c]pyrazol-5(2H,4H,6H)-yl)te
(2R,3S,5R)-2-(2,5-difluorophenyl)-5-(2-(Methylsulfonyl)pyrrolo[3,4-c]pyrazol-5(2H,4H,6H)-yl)tetrahydro-2H-pyran-3-aMine
(2R,3S,5R)-2-(2,5-Difluorophenyl)-5-[2-(methylsulfonyl)-2,6-dihydropyrrolo[3,4-c]pyrazol-5(4H)-yl]tetrahydro-2H-pyran-3-amine
MK-3102 (2R,3S,5R)-2-(2,5-difluorophenyl)-5-(2-(Methylsulfonyl)pyrrolo[3,4-c]pyrazol-5(2H,4H,6H)-yl)tetrahydro-2H-pyran-3-aMine
所屬類別
生物化工：DPP-4 抑制劑物理化學(xué)性質(zhì)
沸點(diǎn)529.4±60.0 °C(Predicted)
密度1.61±0.1 g/cm3(Predicted)
儲(chǔ)存條件2-8°C(protect from light)
溶解度insoluble in EtOH; insoluble in H2O; ≥17.15 mg/mL in DMSO
酸度系數(shù)(pKa)9.11±0.60(Predicted)
形態(tài)固體
顏色White to off-white
InChIInChI=1S/C17H20F2N4O3S/c1-27(24,25)23-7-10-6-22(8-16(10)21-23)12-5-15(20)17(26-9-12)13-4-11(18)2-3-14(13)19/h2-4,7,12,15,17H,5-6,8-9,20H2,1H3/t12-,15+,17-/m1/s1
InChIKeyMKMPWKUAHLTIBJ-ISTRZQFTSA-N
SMILES[C@H]1(C2=CC(F)=CC=C2F)OC[C@H](N2CC3=CN(S(C)(=O)=O)N=C3C2)C[C@@H]1N
CAS 數(shù)據(jù)庫1226781-44-7
常見問題列表
口服降糖藥
奧格列汀（MK-3102）是由美國默沙東公司開發(fā)一種超長效二肽基肽酶-4(DPP-4)抑制劑類口服降糖藥，每周口服一次，可產(chǎn)生持續(xù)的DPP-4抑制作用，具有全新的降血糖機(jī)制，同時(shí)具有不增加體重、不會(huì)引起低血糖反應(yīng)、不會(huì)引起水腫等優(yōu)越性。其作用機(jī)制是通過抑制體內(nèi)DPP-4酶對胰高血糖素樣肽-1(GLP-1)的降解作用，延長GLP-1的作用時(shí)間，從而提高血液中內(nèi)源性GLP-1和GIP的濃度，并最終改善血糖控制。GLP-1為一類腸促胰島素，是一類在腸道生成的具有促胰島素分泌作用的中等長度直鏈多肽激素，其作用特點(diǎn)包括：僅在餐后生成，促進(jìn)胰島β細(xì)胞分泌胰島素從而降低血糖，不會(huì)誘發(fā)低血糖；抑制胰島α細(xì)胞分泌胰高血糖素；延遲胃排空從而有利于餐后血糖的控制；抑制腸道分泌脂蛋白并可能降低作為心血管疾病危險(xiǎn)因子的餐后高血脂，從而具有心臟保護(hù)作用。
奧格列汀為每周給藥一次的DPP-4抑制劑口服降糖藥，改善了用藥依從性。用藥依從性差是臨床實(shí)踐中常見的問題，特別是在慢性無癥狀性疾病，例如2型糖尿病、脂質(zhì)異常和高血壓病。在2型糖尿病患者中，改善用藥依從性對長期治療期間維持良好的血糖控制，從而預(yù)防2型糖尿病的加重，以及并發(fā)癥的發(fā)生和進(jìn)展至關(guān)重要。
2014年9月19日默沙東在第50屆歐洲糖尿病協(xié)會(huì)（EASD）年會(huì)上公布了奧格列汀(omarigliptin)治療2型糖尿病的3期臨床開發(fā)項(xiàng)目的首批數(shù)據(jù)。與安慰劑相比，omarigliptin顯著降低了糖化血紅蛋白（HbA1c）水平，同時(shí)具有與每日一次50mg劑量（日本的標(biāo)準(zhǔn)起始劑量）DPP-4抑制劑捷諾維? （Januvir, 西格列?。┩鹊寞熜Ш湍褪苄?。
2014年12月默沙東已向日本藥品和醫(yī)療器械局（PMDA）提交了實(shí)驗(yàn)性降糖藥奧格列汀(omarigliptin)的新藥申請（NDA），標(biāo)志著全球首個(gè)監(jiān)管申請。
臨床評價(jià)
（1）藥效學(xué)特性。奧格列汀(Omarigliptin)對DPP-4的抑制活性（C50=1.6 nM，K1=0.8 nM）比西格列汀更強(qiáng)（IC50=18 nM）。（2）對DPP-4高選擇性。DPP從1-9有很多亞型，其中對DPP-8和DPP-9的抑制常與藥物的毒性作用有關(guān)。2周的大鼠研究表明，對DPP-8和DPP-9的抑制會(huì)導(dǎo)致大鼠脫毛、血小板減少、貧血、脾腫大甚至死亡的現(xiàn)象增多。在急性狗毒性研究中，抑制導(dǎo)致了狗的血性腹瀉。體外研究表明，Omarigliptin對DPP-4抑制的特異性非常強(qiáng)，對其余蛋白酶（包括QPP、FAP、FEF、DPP8和DPP9）則活性很低，IC50>67μM，因而不會(huì)產(chǎn)生上述的那些副作用。
（3）在藥代動(dòng)力學(xué)方面，奧格列汀最顯著的特點(diǎn)是半衰期長，半衰期可達(dá)63h，而西格列汀為12.4h，維格列汀為2-3h，沙格列汀在母體中為2.5h。這意味著Omarigliptin僅需要每周服用一次即可達(dá)到較好的血糖控制效果。
（4）在使用范圍上，因腎功能不全對omarigliptin的體內(nèi)暴露水平、清除率有影響，所以可能需要調(diào)整藥物的用法用量。這一點(diǎn)可能與其它DPP-4抑制劑西格列汀、維格列汀和沙格列汀類似。
比較來看，奧格列汀(Omarigliptin)的優(yōu)勢還是很明顯的，具有良好的PK/PD，有效性和安全性特點(diǎn)，臨床治療具有較好潛力。
市場前景
糖尿病（diabetes）是由遺傳因素、免疫功能紊亂、微生物感染及其毒素、自由基毒素、精神因素等等各種致病因子作用于機(jī)體導(dǎo)致胰島功能減退、胰島素抵抗等而引發(fā)的糖、蛋白質(zhì)、脂肪、水和電解質(zhì)等一系列代謝紊亂綜合征，臨床上以高血糖為主要特點(diǎn)，典型病例可出現(xiàn)多尿、多飲、多食、消瘦等表現(xiàn)，即“三多一少”癥狀，糖尿?。ㄑ牵┮坏┛刂撇缓脮?huì)引發(fā)糖尿病并發(fā)癥，導(dǎo)致腎、眼、足等部位的衰竭病變，且無法治愈。我國是糖尿病大國，根據(jù)最新研究結(jié)果顯示，我國18歲及以上成人樣本中，糖尿病估測患病率為11.6％，約1.139億人。中國成年人群中糖尿病前期（IGT）患病率為50.1%，即有一半的人是糖尿病的后備軍。這一數(shù)字是非常驚人的，預(yù)示著我國糖尿病形勢非常之嚴(yán)峻。
DPP-4抑制劑是近年來國內(nèi)外研發(fā)的熱點(diǎn)，國外已經(jīng)上市的就已經(jīng)有7個(gè)，國內(nèi)還有多個(gè)自主研發(fā)的1.1類新藥已經(jīng)獲得臨床批件。第一個(gè)上市的DPP-4抑制劑為西格列汀，目前銷售規(guī)模已達(dá)40億美元，預(yù)計(jì)到2018年其銷售額有望達(dá)到78億美元。
有關(guān)口服降糖藥奧格列汀的藥理作用，臨床評價(jià)，適應(yīng)癥和市場前景信息由Chemicalbook的彤彤編輯整理（2015-09-22）。
生物活性
Omarigliptin (MK-3102)是一種競爭性的、可逆的DPP-4抑制劑(IC50 = 1.6 nM, Ki = 0.8 nM)。在所有檢測的蛋白酶中，包括QPP, FAP, PEP, DPP8和DPP9等，對DPP-4具有高選擇性，具有微弱的離子通道活性（IC50 > 30 μM at IKr, Caγ1.2, and Naγ1.5）。靶點(diǎn)
| Target | Value |
|
DPP-4
(Cell-free assay) | 1.6 nM |
體外研究
Omarigliptin是一種有效的DPP-4抑制劑，在其他所檢測蛋白酶中，具有高選擇性(IC50 > 67 μmol/L)，并具有微弱的離子通道活性，對IKr, Caγ1.2, and Naγ1.5的IC50值大于30 μM。Omarigliptin快速地、競爭性地與DPP-4活性位點(diǎn)結(jié)合，這一過程具有高度選擇性，是一個(gè)可逆的過程，在血糖過高的情況下，Omarigliptin可導(dǎo)致胰島素水平的升高和胰高血糖素水平的降低。
體內(nèi)研究
在瘦鼠的口服葡萄糖耐量試驗(yàn)(OGTT)中，葡萄糖篩選前1小時(shí)，口服Omarigliptin能顯著地、濃度依賴性地降低血糖波動(dòng)。omarigliptin的給藥濃度依賴性地增加活性GLP-1的血藥濃度。它在雄性Sprague?Dawley大鼠和小獵犬中的藥代動(dòng)力學(xué)研究顯示，omarigliptin具有低清除率（0.9?1.1 mL/min/kg）；在穩(wěn)態(tài)下分布容積為0.8?1.3 L/kg；終末半衰期長，約為11-22 h。在犬類和大鼠中，omarigliptin的口服生物利用度高，近乎100%。在研究期間，omarigliptin耐受良好，沒有觀測到死亡率或生理指標(biāo)的明顯變化。在受試者單次口服25 mg的omarigliptin后，omarigliptin在體內(nèi)迅速被吸收，在1小時(shí)內(nèi)達(dá)到峰濃度(Cmax)750 nmol/L。在受試者中，生物利用度≥74 %。