211915-06-9
中文名稱
達比加群酯
英文名稱
Dabigatran etexilate
CAS
211915-06-9
分子式
C34H41N7O5
分子量
627.74
MOL 文件
211915-06-9.mol
更新日期
2025/01/10 14:30:44
211915-06-9 結(jié)構(gòu)式
基本信息
中文別名
達比甲群酯達比加群酯
達比加群酯 1G
達比加群酯自由堿
達比加群酯雜質(zhì)(全套)
甲磺酸達比加群-中間體3
ETEXILATE達比加群
原研代碼CDBA510BS
N-[2-[4-[N-(己氧基羰基)氨基]苯氨基甲基]-1-甲基-1H-苯并咪唑-5-基羰基]-N-(2-吡啶)-BETA-丙氨酸乙酯
3-[[[2-[[[4-[[[( 己氧基) 羰基] 氨基] 亞氨甲基] 苯基] 氨基] 甲基]-1- 甲基-1H- 苯并咪唑-5-基] 羰基]( 吡啶-2- 基) 氨基] 丙酸乙酯
英文別名
PrazaxaBIBR-1048
BIBR 1048
BIBR-1048, >=99%
Dabigatran etexilate
Pradaxa (dabigatran)
BIBR-1048(Dabigatran etexilate)
Dabigatran Etexilate (free base)
Ethyl 3-(2-((4-(N-(hexyloxycarbonyl)carbamimidoyl)phenylamino)methyl)-1-methyl-N-(pyridin-2-yl
N-[2-[4-[N-(Hexyloxycarbonyl)aMidino]phenylaMinoMethyl]-1-Methyl-1H-benziMidazol-5-ylcarbonyl]-N-(2-
物理化學(xué)性質(zhì)
熔點128-129°
密度1.24±0.1 g/cm3(Predicted)
儲存條件Sealed in dry,Store in freezer, under -20°C
溶解度可溶于DMSO（少許）、甲醇（少許）
酸度系數(shù)(pKa)9.88±0.46(Predicted)
形態(tài)固體
顏色白色至淡黃色
穩(wěn)定性吸濕性
應(yīng)用領(lǐng)域
用途1
達比加群酯是一種新型的合成的直接凝血酶抑制劑，是dabigatran的前體藥物，屬非肽類的凝血酶抑制劑?？诜?jīng)胃腸吸收后，在體內(nèi)轉(zhuǎn)化為具有直接抗凝血活性的dabigatran。dabigatran結(jié)合于凝血酶的纖維蛋白特異結(jié)合位點，阻止纖維蛋白原裂解為纖維蛋白，從而阻斷了凝血瀑布網(wǎng)絡(luò)的最后步驟及血栓形成。dabigatran可以從纖維蛋白一凝血酶結(jié)合體上解離，發(fā)揮可逆的抗凝作用常見問題列表
口服抗凝血藥物
大家一定都知道華法林是目前房顫患者預(yù)防腦卒中和體循環(huán)栓塞的主要用藥，且在房顫患者抗凝治療中有著不可替代的地位，華法林一直被認為是此領(lǐng)域抗栓治療的金標(biāo)準(zhǔn)。但在臨床實際應(yīng)用中發(fā)現(xiàn)華法林與許多藥物和飲食存在相互作用，如奎諾酮、大環(huán)內(nèi)酯類抗生素，常常無法保證其劑量始終維持在治療窗內(nèi)，而且增加出血風(fēng)險。為了保證用藥安全，必須常規(guī)監(jiān)測凝血功能和調(diào)整用藥劑量。達比加群酯是繼華法林之后美國食品與藥品管理局批準(zhǔn)的又一種新型口服抗凝血藥物，屬非肽類的凝血酶抑制劑，通過特異性和選擇性地阻斷凝血酶（游離型或結(jié)合型）的活性而發(fā)揮抗凝效果。具有可以口服、強效、無需特殊用藥監(jiān)測、藥物相互作用少等特點，是抗凝血治療領(lǐng)域和潛在致死性血栓預(yù)防領(lǐng)域的一項重大進展，具有里程碑意義?？诜?jīng)胃腸吸收后，在體內(nèi)轉(zhuǎn)化為具有直接抗凝血活性的達比加群，通過結(jié)合于凝血酶的纖維蛋白特異結(jié)合位點，阻止纖維蛋白原裂解為纖維蛋白，從而阻斷了凝血瀑布網(wǎng)絡(luò)的最后步驟及血栓形成。達比加群還可以從纖維蛋白一凝血酶結(jié)合體上解離，發(fā)揮可逆的抗凝作用。
在2009年歐洲心臟病學(xué)會年會上，德國勃林格殷格翰公司首次公布迄今為止最大型的房顫轉(zhuǎn)歸臨床試驗-RE-LY(新型凝血酶直接抑制劑達比加群酯長期抗凝治療的隨機評價)研究數(shù)據(jù)。結(jié)果顯示：與良好對照的華法林治療組相比，達比加群酯可顯著降低卒中和栓塞性疾?。òǔ鲅宰渲校┑娘L(fēng)險，顯著降低出血（包括致命性出血和顱內(nèi)出血）的發(fā)生，顯著降低血管死亡率。研究結(jié)果還表明，達比加群酯提供了有效、穩(wěn)定的抗凝效果，無需常規(guī)監(jiān)測凝血功能和調(diào)整用藥劑量。
ChemicalBook MaggieQ 編輯
臨床應(yīng)用與風(fēng)險評估
2008年4月，EMA首先批準(zhǔn)達比加群酯的適應(yīng)癥是髖關(guān)節(jié)與膝關(guān)節(jié)置換術(shù)后的血栓預(yù)防。2008年4月達比加群酯首先在德國和英國上市，隨后在40多個國家獲準(zhǔn)上市并廣泛應(yīng)用于擇期全髖/膝關(guān)節(jié)置換術(shù)后患者深靜脈血栓的一級預(yù)防。
2010年10月，美國食品與藥品管理局FDA正式批準(zhǔn)達比加群酯上市銷售，適應(yīng)癥為心房顫動（AF）引發(fā)的中風(fēng)預(yù)防。
AF是最常見的心律失常之一，在所有年齡人群中發(fā)病率達1%，在80歲以上人群中發(fā)病率達10%。它幾乎見于所有的器質(zhì)性心臟病，在非器質(zhì)性心臟病也可發(fā)生。醫(yī)學(xué)界普遍認為，由房顫（AF）導(dǎo)致中風(fēng)的預(yù)防用藥有很大的市場機會，前景廣闊。
2012年11月2日，F(xiàn)DA發(fā)布信息指出已經(jīng)對使用抗凝劑（血液稀釋劑）達比加群酯（Pradaxa）和華法林可能存在嚴重出血風(fēng)險的新信息進行了評估。這項風(fēng)險評估采用的是FDA哨點行動(Sentinel Initiative) Mini-Sentinel監(jiān)測系統(tǒng)的醫(yī)療保險補償和管理數(shù)據(jù)。此次評估結(jié)果顯示，與新使用達比加群酯相關(guān)的出血率并未高于與新使用華法林相關(guān)的出血率，這與批準(zhǔn)達比加群酯時依據(jù)的大規(guī)模臨床試驗（RE-LY試驗）觀察結(jié)果相吻合。FDA關(guān)于這個問題的安全調(diào)查仍在進行當(dāng)中，正在繼續(xù)評估多方來源的數(shù)據(jù)。
2013年3月，美國食品和藥品管理局（FDA）在《新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志》上發(fā)表的最新述評指出，2012年11月所開展的小規(guī)模前哨評估之后，F(xiàn)DA作為藥監(jiān)部門并未改變其針對泰畢全?（達比加群酯）所作出的推薦。FDA指出，并未觀察到與新近使用泰畢全?相關(guān)的出血事件發(fā)生率高于與新近使用華法林相關(guān)的出血發(fā)生率，這與核心研究RE-LY?中所觀察到的結(jié)果保持一致。
2013年5月，德國勃林格殷格翰公司生產(chǎn)的新型口服抗凝藥泰畢全?已獲我國國家食品藥品監(jiān)督管理局頒發(fā)的進口藥品注冊證，即將在國內(nèi)上市。
藥理作用
達比加群酯是最前沿的新一代口服抗凝藥物直接凝血酶抑制劑(DTIs)，針對急性和慢性血栓栓塞性疾病的預(yù)防及治療這一急需滿足的臨床需求。直接凝血酶抑制劑通過特異性阻滯凝血酶（游離型和結(jié)合型）活性而發(fā)揮強大抗凝療效，凝血酶是血栓形成過程中的具有核心作用的酶。與作用于不同凝血因子的維生素K拮抗劑不同，達比加群酯可提供有效的、可預(yù)測的、穩(wěn)定的抗凝效果，同時較少發(fā)生藥物相互作用，無藥物食物相互作用，無需常規(guī)進行凝血功能監(jiān)測或劑量調(diào)整。
達比加群酯的臨床使用經(jīng)驗已經(jīng)超過了所有其他新型口服抗凝藥物，該藥在全球80多個國家中各種注冊適應(yīng)癥的用藥已經(jīng)超過了一百四十萬患者年。
安全性
鑒于腎功能損害是達比加群酯發(fā)生出血風(fēng)險的危險因素，因此在開始治療前，所有患者都要評估腎功能，以排除重度腎功能損害；在治療期間，如果懷疑有腎功能減退的臨床情況，要常規(guī)復(fù)查腎功能；老年患者（>75歲）或中度腎功能損害的患者，至少每年復(fù)查1次腎功能；達比加群酯不宜用于血流動力學(xué)有明顯風(fēng)濕性心臟瓣膜病表現(xiàn)（特別是二尖瓣狹窄）的患者和有人工心臟瓣膜的患者。達比加群酯出血風(fēng)險和腎功能評估：依據(jù)達比加群酯上市后嚴重出血事件的報告，以及老年患者和出血高危患者或腎功能損害患者的使用情況，對產(chǎn)品專論的內(nèi)容做了更新。目前更新后的內(nèi)容包括，建議對考慮使用或已經(jīng)使用達比加群酯治療的患者要進行腎功能評估，具體內(nèi)容如下：
開始用達比加群酯治療前，所有患者都要通過計算肌酐清除率（CrCl）評估腎功能，以排除重度腎功能損害（即CrCl<30毫升/分鐘）；達比加群酯治療期間，如果臨床上有懷疑腎功能快速減退或迅速惡化的情況（如血容量不足、脫水以及同時使用某些藥物），要復(fù)查腎功能。
這些臨床情況可能導(dǎo)致達比加群酯的暴露量增加；老年（>75歲）患者或中度腎功能損害（CrCl30~50毫升/分鐘）的患者，要通過計算肌酐清除率評估腎功能，每年至少1次。
給醫(yī)療專業(yè)人員的建議：
達比加群酯禁用于重度腎功能損害（CrCl<30毫升/分鐘）的患者；
出血高?；颊咭膊灰褂眠_比加群酯；
要對患者進行臨床監(jiān)測，注意有無出血或貧血的表現(xiàn)；
如果發(fā)生嚴重出血，應(yīng)停用達比加群酯，并查明出血部位。
對心臟瓣膜疾病患者的建議：
達比加群酯的安全性和有效性尚未在血流動力學(xué)上有明顯風(fēng)濕性心臟瓣膜病表現(xiàn)（特別是二尖瓣狹窄）的患者或有人工心臟瓣膜的患者中進行研究。沒有數(shù)據(jù)支持達比加群酯在安裝人工心臟瓣膜的患者（無論是否有心房纖顫）中具有充分的抗凝效果，因此，達比加群酯不宜用于血流動力學(xué)上有明顯風(fēng)濕性心臟瓣膜病表現(xiàn)的患者或有人工心臟瓣膜的患者。
生物活性
Dabigatran Etexilate (BIBR-1048) 是dabigatran的前體藥物，dabigatran是一種有效的、非肽類小分子化合物，可特異地、可逆性地抑制游離的和結(jié)合了血凝塊的凝血酶。靶點
| Target | Value |
| Thrombin |
體外研究
Dabigatran選擇性的，可逆的抑制人凝血酶(Ki: 4.5 nM)和凝血酶誘導(dǎo)的血小板聚集(IC50: 10 nM)，對其它血小板刺激試劑沒有抑制效果。Dabigatran抑制匱乏血小板的血漿中(PPP)凝血酶的產(chǎn)生，通過內(nèi)源凝血酶指數(shù)(ETP)測定的IC50 是0.56 μM。在體外實驗中，Dabigatran對各種物種具有濃度依賴性抗凝血作用。在人類PPP中，在濃度分別是0.23，0.83 和0.18 μM時，加倍活化部分凝血活酶時間(aPTT)，前凝血酶時間(PT) 和Ecarin 凝固時間(ECT)。。
體內(nèi)研究
大鼠(0.3，1 和3 mg/kg)和恒河猴(0.15，0.3和0.6毫克/千克)靜脈注射給藥后，Dabigatran劑量依賴性延長aPPT。Dabigatran etexilate (20毫克/千克，口服)在豬體內(nèi)與enoxaparin相比，產(chǎn)生較少的K值延長和較少的最大增幅減弱。 Dabigatran(0.01-0.1 毫克/千克)劑量依賴性減少血栓形成，ED50 (50%有效劑量) 是0.033 毫克/千克，在0.1 毫克/千克濃度時完全抑制。Dabigatran etexilate (5-30 毫克/千克)劑量和時間依賴性抑制血栓形成，預(yù)處理30分鐘后出現(xiàn)最大抑制，表明其具有較快的作用效果。