179324-69-7
179324-69-7 結(jié)構(gòu)式
基本信息
保特佐米
硼替佐米
BORTEZOMIB
dpba
VELCADE
VELCADE(BORTEZOMIB)
Boronic acid, B-[(1R)-3-methyl-1-[[(2S)-1-oxo-3-phenyl-2-[(2-pyrazinylcarbonyl)amino]propyl]amino]butyl]-
Bortezomib for research
物理化學(xué)性質(zhì)
安全數(shù)據(jù)
常見問題列表
在硼替佐米問世之前，多發(fā)性骨髓瘤是該類疾病患者的夢(mèng)魘。硼替佐米作為骨髓瘤的突破性藥物，其優(yōu)勢(shì)主要表現(xiàn)在以下方面：
1. 起效快，僅需約1個(gè)月即可起效；
2. 療效顯著，聯(lián)合用藥，緩解率可達(dá)80%以上，完全緩解率到30%~40%。發(fā)表在2017年《柳葉刀》的SWO S0777研究顯示，硼替佐米聯(lián)合來那度胺和地塞米松（BRD）方案比來那度胺聯(lián)合地塞米松（RD）方案，患者中位生存期延長(zhǎng)了11個(gè)月，BRD方案組患者中位生存期達(dá)75個(gè)月；
3. 安全性高，可應(yīng)用于腎功能不全患甚至腎衰患者，療效與腎功能正?；颊呦喈?dāng)，并且能夠逆轉(zhuǎn)腎功能；
4. 以硼替佐米為基礎(chǔ)的誘導(dǎo)治療能夠顯著增加干細(xì)胞采集量，并且顯著加快干細(xì)胞采集速度。
多項(xiàng)國(guó)際臨床研究證明，含有硼替佐米的方案的療效明顯優(yōu)于傳統(tǒng)化療方案，能夠顯著提高患者的完全緩解率、延長(zhǎng)患者生存期、改善生存質(zhì)量。硼替佐米貫穿骨髓瘤的誘導(dǎo)、鞏固、維持全程治療，業(yè)也已成為成為治療骨髓瘤的首選一線治療方案。
硼替佐米是第一個(gè)被美國(guó)食品和藥物管理局（FDA）批準(zhǔn)上市的蛋白酶體抑制劑，通過和 β5 亞基可逆結(jié)合抑制 20S 蛋白酶體 CT- L 活性。
硼替佐米由千禧制藥（后被武田收購(gòu)）研制開發(fā)上市，目前美國(guó)市場(chǎng)的銷售由日本武田負(fù)責(zé)，美國(guó)之外由強(qiáng)生制藥進(jìn)行銷售。
硼替佐米于2006年獲批進(jìn)入中國(guó)，商品名為“萬珂”，劑型為粉針劑，規(guī)格有1.0mg、3.5mg兩種。
硼替佐米不能口服，需要頻繁給藥來維持體內(nèi)蛋白酶體抑制作用，而且多數(shù)腫瘤表現(xiàn)出固有耐藥性，對(duì)它敏感的腫瘤最終也獲得耐藥性，對(duì)實(shí)體瘤治療效果差。
隨著硼替佐米在骨髓瘤治療中基礎(chǔ)用藥地位的逐步確立，該藥臨床應(yīng)用迅速擴(kuò)大，2016年全球銷售額達(dá)25億美元，并連續(xù)數(shù)年位列全球抗腫瘤品牌藥銷售TOP 10榜單，是名副其實(shí)的重磅炸彈級(jí)藥物。2017年7月之前，進(jìn)口硼替佐米在國(guó)內(nèi)3.5mg每支單價(jià)高達(dá)1.3萬元人民幣，每周期（21天）患者用藥4支，周期費(fèi)用高達(dá)5萬元，大大限制了國(guó)內(nèi)患者的使用。2017年7月，人社部發(fā)布《關(guān)于將36種藥品納入國(guó)家基本醫(yī)療保險(xiǎn)、工傷保險(xiǎn)和生育保險(xiǎn)藥品目錄乙類范圍的通知》，將硼替佐米等36種藥品納入《國(guó)家基本醫(yī)療保險(xiǎn)、工傷保險(xiǎn)和生育保險(xiǎn)藥品目錄（2017年版）》，進(jìn)口硼替佐米醫(yī)保支付保準(zhǔn)為3.5mg每支6116元人民幣，降價(jià)一半以上，提高了患者的可及性。該通知明確，談判藥物仿制藥也屬于醫(yī)保范疇。
硼替佐米是第一個(gè)應(yīng)用于臨床的蛋白酶體抑制劑。蛋白酶體存在于所有真核細(xì)胞中，降解細(xì)胞內(nèi)超過80%的蛋白質(zhì)。其可可逆性地抑制蛋白酶體的功能，從而抑制蛋白的降解，導(dǎo)致蛋白堆積，細(xì)胞凋亡。由于多發(fā)性骨髓瘤(MM)不斷復(fù)制和分泌骨髓瘤蛋白，因此比正常細(xì)胞對(duì)蛋白酶體更敏感，可用作MM和套細(xì)胞淋巴瘤的第二線治療用藥。
| Target | Value |
|
NF-κB
() | |
|
20S proteasome
(Cell-free assay) | 0.6 nM(Ki) |
Bortezomib，一種硼酸二肽，是一種26S蛋白酶體的高選擇性可逆抑制劑，其作用于錯(cuò)誤折疊蛋白的降解，并且對(duì)細(xì)胞周期的調(diào)控是必要的。暴露于Bortezomib能夠穩(wěn)定p21，p27，和p53，以及促凋亡Bid和Bax蛋白，微囊蛋白-1，和抑制劑κB-α，這防止了核因子κB誘導(dǎo)的細(xì)胞存活途徑的激活。Bortezomib也會(huì)促進(jìn)促凋亡c-Jun-NH2末端激酶，以及內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激反應(yīng)的激活。這些細(xì)胞蛋白水平的改變導(dǎo)致對(duì)增殖，遷移的抑制，和癌細(xì)胞凋亡的促進(jìn)。 Bortezomib能夠滲透到細(xì)胞，并抑制蛋白酶體介導(dǎo)的細(xì)胞內(nèi)長(zhǎng)壽蛋白水解，抑制50%蛋白質(zhì)水解的濃度為～0.1 μM。Bortezomib對(duì)衍生自美國(guó)國(guó)家癌癥研究所(NCI)多重人類腫瘤的一組60個(gè)癌細(xì)胞系的IC50值為7 nM。PC-3細(xì)胞用Bortezomib (100 nM)處理8小時(shí)導(dǎo)致細(xì)胞積聚在G2-M期，相應(yīng)的G1期細(xì)胞數(shù)量減少。Bortezomib在24和48小時(shí)殺死PC-3細(xì)胞，IC50分別為100和20 nM。Bortezomib治療16-24小時(shí)后誘導(dǎo)細(xì)胞核縮合。Bortezomib在低至100 nM濃度下以時(shí)間依賴的方式導(dǎo)致PARP裂解，在處理24小時(shí)后產(chǎn)生效果。
Bortezomib單一用藥的抗癌作用已在多發(fā)性骨髓瘤的異種移植模型，成人白血病，肺癌，乳腺癌，前列腺癌，胰腺癌，頭頸癌，和結(jié)腸癌，以及在黑色素瘤中得到證實(shí)。在Lewis肺癌模型中，口服bortezomib (1.0 mg/ kg，每天)，服用18天引起腫瘤生長(zhǎng)延遲，并減少轉(zhuǎn)移數(shù)量。Bortezomib單一用藥， 高達(dá)5 mg/kg劑量時(shí)顯著降低乳腺癌細(xì)胞的存活率。在前列腺癌小鼠異種移植模型中，Bortezomib (1.0 mg/kg，每周一次)用藥4周減少60%腫瘤生長(zhǎng)。1.0 mg/kg Bortezomib給藥4周導(dǎo)致胰腺癌小鼠異種移植物生長(zhǎng)減少72%或84%，并導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞凋亡增加。1.0 mg/kg Bortezomib顯著抑制人漿細(xì)胞瘤異種移植物生長(zhǎng)，增加腫瘤細(xì)胞凋亡和總存活率，并減少腫瘤血管生成。