不同于傳統(tǒng)的化療和免疫療法，腫瘤代謝療法是通過降低致癌代謝物間接抑制腫瘤生長。IDH2是線粒體中三羧酸循環(huán)的關(guān)鍵酶，催化異檸檬酸到酮戊二酸（α-ketoglutaricacid，α-KG）的轉(zhuǎn)化。AML患者中的IDH2變異不僅喪失正常的催化功能，而且能催化α-KG生成致癌的2-羥基戊二酸（2-hydroxyglutarate，2-HG），同時導(dǎo)致DNA和組蛋白過度甲基化。恩西地平靶向IDH2變異體，與它的活性中心結(jié)合，抑制了2-HG的生成。體外實驗證實，與對照品野生型的IDH2比較恩西地平對IDH2的3種突變體R140Q、R172K和172S顯示了更強大的抑制活力（超過40倍），能有效降低2-HG水平[9]。它能逆轉(zhuǎn)組蛋白和DNA的過度甲基化；在白血病細(xì)胞中誘導(dǎo)細(xì)胞分化，伴隨著外周血細(xì)胞中CD11b＋的表達(dá)提高和c-Kit受體表達(dá)降低。動物實驗表明，它能夠有效降低移植小鼠骨髓、血漿和尿液中2-HG水平；恢復(fù)由突變體IDH2抑制的巨核紅細(xì)胞分化，逆轉(zhuǎn)突變體IDH2在突變干細(xì)胞中對DNA甲基化效應(yīng)；能顯著降低2-HG水平，最大抑制程度為90.6%，誘導(dǎo)骨髓細(xì)胞分化，不會帶來細(xì)胞毒性，迄今也未觀察到它能帶來細(xì)胞遺傳異常以及引發(fā)IDH2變異。對1個單次劑量30mg至650mg和多次劑量100mg每天在空腹?fàn)顟B(tài)測定心電圖，未觀察到QTc間期明顯變化。目前正在進(jìn)行中的臨床研究發(fā)現(xiàn)IDH2抑制劑和其他靶向AML的療法相結(jié)合，能顯著提高療效。

FDA公布的數(shù)據(jù)顯示，服用恩西地平最常見的不良反應(yīng)包括惡心（48%）、疲倦（41%）、腹瀉（41%）、膽紅素升高（33%）和食欲下降（34%）；屬嚴(yán)重的不良反應(yīng)有分化綜合征（7%）、白細(xì)胞減少（4%）、腫瘤溶解綜合征（3%）和高膽紅素血癥（2%）。在動物生殖研究中，在器官形成期至分娩前，給予恩西地平導(dǎo)致大鼠流產(chǎn)率和早產(chǎn)死亡率增加，它可能會對發(fā)育中的胎兒或新生嬰兒造成傷害。因此，懷孕或哺乳期女性不應(yīng)服用恩西地平。目前尚未確定該藥在兒童患者中的安全性和有效性。建議有生殖潛能的患者，用恩西地平治療期間和末次劑量后至少1個月應(yīng)采取有效避孕。在臨床研究中無需對恩西地平根據(jù)年齡劑量調(diào)整，未觀察到患者年齡65歲或以上和較年輕患者間在有效性或安全性方面的總體差別。

AG-221降低>90%的2-HG水平，在體外逆轉(zhuǎn)組蛋白和DNA的過度甲基化；在白血病細(xì)胞中誘導(dǎo)細(xì)胞分化。

AG-221能夠有效降低移植小鼠骨髓、血漿和尿液中2-HG水平。AG-221的處理還可誘導(dǎo)劑量依賴式的、統(tǒng)計上顯著的生存益處。AG-221處理、細(xì)胞分化后，人類特異的CD45+胚細(xì)胞爆發(fā)式增殖。AG-221還可恢復(fù)由突變體IDH2表達(dá)抑制的MEP分化、逆轉(zhuǎn)突變體IDH2在突變干/祖細(xì)胞中對DNA甲基化效應(yīng)。臨床實驗中，IDH2抑制劑和其他靶向AML的療法相結(jié)合，對于提高治療效果是十分必要的。