介紹
BOC-L-HIS(TRT)-AIB-OH是司美格魯肽二肽側(cè)鏈，它是司美格魯肽化學(xué)合成過程中的一個(gè)重要中間體?；瘜W(xué)式為C34H38N4O5。外觀為白色固體。
圖一 BOC-L-HIS(TRT)-AIB-OH
合成
步驟一：反應(yīng)釜中依次加入32kg乙腈、化合物Ⅰ（6.5kg ，16.35mol）、18kg純化水（加水可以使反應(yīng)初始體積變大一些，便于攪拌起來，初始體積小攪拌器夠不到原料液面），攪拌下依次滴加碳酸鈉水溶液（1 .82kg碳酸鈉溶于16kg純化水，17 .17mol）、二碳酸二叔丁酯（3.75kg，17.17mol），碳酸鈉水溶液和二碳酸二叔丁酯的滴加時(shí)間均為0.5h左右，滴加完畢后30～35℃攪拌反應(yīng)2小時(shí)，HPLC檢測反應(yīng)完畢后減壓蒸餾出乙腈，濃縮殘留物降溫至25℃后加入100kg純化水稀釋，緩慢滴加2mol/L鹽酸水溶液調(diào)體系pH至4~5，大量白色固體析出，攪拌析晶2~3小時(shí)，離心得化合物Ⅱ。50℃鼓風(fēng)干燥12小時(shí)，收料7.07kg。收率86.9%，純度97.6%。
步驟二：反應(yīng)釜中加入56kg乙腈，攪拌降溫至0～5℃，依次加入化合物Ⅱ（7 .0kg，14 .07mol）、化合物Ⅲ（2.60kg，16 .93mol）、N ,N?二異丙基乙胺（4 .55kg，35 .21mol）、HBTU（6.4kg，16.88mol），控溫0～5℃反應(yīng)，HPLC檢測反應(yīng)完畢后向反應(yīng)液中加入140kg純化水，大量固體析出，攪拌析晶2小時(shí)，離心得白色固體，即為化合物Ⅳ。50℃鼓風(fēng)干燥12小時(shí)，收料7.14kg。收率85.1%，純度97.9%。
步驟三：反應(yīng)釜中加入63kg四氫呋喃、化合物Ⅳ（7 .0kg，11 .73mol），升溫至45℃后加入42kg純化水（加水后反應(yīng)釜中溶液會(huì)變渾濁，再加入氫氧化鋰開始反應(yīng)。原料溶于乙腈，產(chǎn)物溶于水，隨著反應(yīng)反應(yīng)釜中溶液會(huì)變澄清，加水利于反應(yīng)向正方向進(jìn)行。），加入氫氧化鋰一水合物（0.886kg，21.11mol），保溫45～50℃攪拌反應(yīng)，HPLC檢測反應(yīng)完畢后減壓蒸餾除去四氫呋喃，釜內(nèi)殘留物加入200kg純化水稀釋，使用2mol/L鹽酸水溶液調(diào)體系p H至4～5，大量白色固體析出，攪拌析晶8～10小時(shí)，離心得化合物Ⅴ。45～50℃鼓風(fēng)干燥24小時(shí)，收料6.06kg。收率88.7%，純度98.7%。
步驟四：反應(yīng)釜中依次加入36kg冰乙酸、化合物Ⅴ（6.0kg，10.30mol），攪拌下升溫至55～60℃，HPLC檢測反應(yīng)結(jié)束后加入100kg純化水，降溫至15?20℃析晶，離心棄去濾餅，濾液減壓濃縮至油狀物，油狀物使用18kg甲基叔丁基醚打漿后濃縮至無餾分流出，得油狀物化合物Ⅵ（分子量為340.38）。純度97.5%，直接下步反應(yīng)（按照100%收率計(jì)算）。
步驟五：向全量化合物Ⅵ油狀物中加入60kg二氯甲烷，攪拌溶解后，滴加二碳酸二叔丁酯（2.92kg，13.39mol），滴加時(shí)間約為1h，控溫20～25℃攪拌反應(yīng)，HPLC檢測反應(yīng)結(jié)束后減壓濃縮除去二氯甲烷，加入甲基叔丁基醚/正己烷混合溶液50kg（V甲基叔丁基醚：V正己烷=1：1），室溫?cái)嚢栉鼍?，離心， 40~45℃真空干燥6~8h得3.25kg白色固體即化合物Ⅶ，即BOC-L-HIS(TRT)-AIB-OH收率71.6%[1]。
圖二 BOC-L-HIS(TRT)-AIB-OH的合成
下游產(chǎn)品
BOC-L-HIS(TRT)-AIB-OH的下游產(chǎn)品是司美格魯肽（Semaglutide），由丹麥諾和諾德公司研發(fā)的一種GLP?1類似物。注射劑于2017年在美國上市，2019年，F(xiàn)DA又批準(zhǔn)口服劑型上市。該藥不僅具有顯著的降糖療效，同時(shí)還具有明顯的減肥功效，市場前景被廣泛看好。司美格魯肽的序列結(jié)構(gòu)如下：H?His?Aib?Glu?Gly?Thr?Phe?Thr?Ser?Asp?Val?Ser?Ser?Tyr?Leu?Glu?Gly?Gln?Ala?Lys(PEG?PEG? γ ?Glu?Octadecanedioic Aicd)?Glu?Phe?Lle?Ala?Trp?Leu?Val?Arg?Gly?Arg?Gly?OH。
參考文獻(xiàn)
[1]杜嶺川,駱獻(xiàn)麗,劉志康,等.一種司美格魯肽二肽側(cè)鏈Boc-His(Boc)-Aib-OH的合成方法[P].河南省:CN202311635431.0,2024-03-08.