氯吡格雷(Clopidogrel)是一種新型噻吩吡啶類ADP受體拮抗劑，是新一代血小板聚集抑制劑，已收錄于2015版中國(guó)藥典(硫酸氫氯吡格雷)。目前，氯吡格雷合成方法主要有先合成后拆分法、先縮合再環(huán)合法和先拆分后合成法三種。其中以先縮合再環(huán)合法較普遍，即先合成出關(guān)鍵中間體D-(+)-alpha-(2-噻吩乙胺基)-alpha-(2-氯苯基)醋酸甲酯(化合物4)及其鹽D-(+)-alpha-(2-噻吩乙胺基)-alpha-(2-氯苯基)醋酸甲酯鹽酸鹽(化合物5)，然后用甲醛和酸催化縮合環(huán)合生成氯吡格雷(化合物6)。關(guān)鍵中間體化合物4及其鹽的一般合成方法如下：先將原料(S) -鄰氯苯甘氨酸甲酯鹽酸鹽(或酒石酸鹽)(化合物1)堿化得(S)-鄰氯苯甘氨酸甲酯(化合物2)，然后與原料對(duì)甲苯磺酸噻吩-2-乙酯(化合物3)發(fā)生親核取代反應(yīng)，即得化合物4，再與鹽酸成鹽得D-(+)-alpha-(2-噻吩乙胺基)-alpha-(2-氯苯基)醋酸甲酯鹽酸鹽(化合物5)。

制備方法

①堿化游離:將原料(S) -鄰氯苯甘氨酸甲酯鹽酸鹽置于反應(yīng)瓶中,加入3.5倍質(zhì)量的純水溶解,常溫?cái)嚢柘录尤?0.7%的碳酸鈉水溶液中和至堿性,游離出(S)-鄰氯苯甘氨酸甲酯,采用二氯甲烷萃取3次,有機(jī)相用水洗3次,合井二氘甲烷有機(jī)相,將有機(jī)相減壓濃縮,得(S) -鄰氯苯甘氨酸甲酯,待用;

②親核取代:將上述待用的(S) -鄰氯苯甘氨酸甲酯濃縮液置于反應(yīng)瓶中,加入溶劑,升溫至60~75℃溶解,加入對(duì)甲苯磺酸噻吩-2-乙酯,攪拌,加入三水磷酸氫二鉀或碳酸鉀或碳酸鈉與純水配成的縛酸劑,投料完畢后,升溫,攪拌,開始反應(yīng)計(jì)時(shí),采用高效液相色譜監(jiān)測(cè)反應(yīng)進(jìn)程,直至反應(yīng)體系中,反應(yīng)產(chǎn)物(S)-2-(2-噻吩乙胺基)-(2-氯苯基)-乙酸甲酯不再增加,結(jié)束反應(yīng)，冷卻至室溫,加入純水和二氯甲烷,攪拌溶解,分液,收集有機(jī)相,水相再加二氯甲烷萃取一次,有機(jī)相用水洗2次,合并有機(jī)相,將有機(jī)相減壓濃縮完全,得D-(+)-alpha-(2-噻吩乙胺基)-alpha-(2-氯苯基)醋酸甲酯濃縮液,待用;

③酸化成鹽:將待用的D-(+)-alpha-(2-噻吩乙胺基)-alpha-(2-氯苯基)醋酸甲酯置于反應(yīng)瓶中,用適量乙酸乙酯溶劑溶解完全,常溫?cái)嚢柘?滴加濃鹽酸的乙酸乙酯溶液中和至pH1.5,成鹽,析出固體,過濾,用體積比1:1的甲醇和乙醇混合溶劑重結(jié)晶,得D-(+)-alpha-(2-噻吩乙胺基)-alpha-(2-氯苯基)醋酸甲酯鹽酸鹽。

參考文獻(xiàn)

[1]江西川奇藥業(yè)有限公司. 氯吡格雷中間體(S)-2-(2-噻吩乙胺基)-(2-氯苯基)-乙酸甲酯的合成:CN201911217435.0[P]. 2020-03-06.