盧美哌隆(Lumateperone)是Intra-Cellular Therapies生物制藥公司開(kāi)發(fā)的一種結(jié)合強(qiáng)效5-HT2A受體拮抗劑、多巴胺受體磷酸化調(diào)節(jié)劑(DPPM)、谷氨酸調(diào)節(jié)劑以及5-羥色胺再攝取抑制劑于一身的新藥，可用于治療急性及殘留型精神分裂癥，同時(shí)還具有改善睡眠質(zhì)量的效果，并能減少精神分裂癥的陰性癥狀，對(duì)抑郁、焦慮以及與受損的社會(huì)功能相關(guān)的其他癥狀也有一定效果，若該藥最終獲批上市，則有望成為多靶點(diǎn)抗精神分裂藥物領(lǐng)域的一大突破，為廣大精神分裂癥患者帶來(lái)新的希望。

制備方法

一種盧美哌隆的制備方法，以6-溴-2,3,4,5-四氫-1H-吡啶并[4,3-b]吲哚化合物1為起始原料，先利用不對(duì)稱氫化反應(yīng)或經(jīng)烯烴還原酶催化還原反應(yīng)得到手性中間體并利用有機(jī)酸成鹽進(jìn)一步純化得到化合物2，再經(jīng)Boc保護(hù)得到化合物3，然后化合物3先與2-氯-N-甲基乙酰胺得到化合物4，接著先通過(guò)分子內(nèi)烏爾曼偶聯(lián)反應(yīng)環(huán)合得到化合物5；化合物5利用硼烷還原得到化合物6，然后脫Boc保護(hù)并成鹽得到美哌隆關(guān)鍵中間體化合物7，或一鍋法還原脫保護(hù)然后成鹽得到中間體化合物7；利用中間體化合物7與化合物8通過(guò)還原胺化縮合得到化合物9，最后與4-氟苯基格氏試劑反應(yīng)得到盧美哌隆產(chǎn)品化合物10，反應(yīng)路線如下所示：

本方法利用酶催化或不對(duì)稱氫化得到手性中間體合成盧美哌隆，收率較高而且手性選擇性好，有效地提高了路線效率，并降低了工藝成本；利用Boc保護(hù)基修飾中間體2，使后續(xù)中間體結(jié)晶性能更好利于純化分離，而且最后脫Boc反應(yīng)條件溫和，操作簡(jiǎn)單方便；中間體3可以經(jīng)過(guò)縮合、烏爾曼環(huán)合、羰基還原等反應(yīng)得到中間體7，反應(yīng)操作簡(jiǎn)單，中間體容易分離純化；烏爾曼成環(huán)反應(yīng)催化劑價(jià)格低廉，路線成本低；中間體2利用手性酸成鹽分離純化，可以極大提高中間體和產(chǎn)品的光學(xué)純度，避免了后續(xù)使用如拆分或手性柱制備分離等純化手段；另外利用酰胺中間體9和格氏試劑高效選擇性反應(yīng)，反應(yīng)干凈高效快捷，得到的產(chǎn)物純度也較高?？傮w來(lái)說(shuō)，本方法減少了實(shí)驗(yàn)步驟，操作簡(jiǎn)單，反應(yīng)條件溫和，總收率較高，路線成本低，適合放大生產(chǎn)。

參考文獻(xiàn)

CN112062767B