背景及概述^[1]

盧美哌隆具有化學(xué)名稱：1-(4-氟苯基)-4-[(6bR,10aS)-2,3,6b,9,10,10a-六氫化-3-甲基-1H-吡啶并[3',4':4,5]吡咯并[1,2,3-de]喹喔啉-8(7H)-基]1-丁酮。國際專利申請(qǐng)公布WO2000077002A1、WO2009145900A1和WO2013155504A1(其全部內(nèi)容援引加入本文)報(bào)道了盧美哌隆及其相關(guān)化合物。已發(fā)現(xiàn)這些化合物可用作5-HT2受體激動(dòng)劑和拮抗劑，用于治療中樞神經(jīng)系統(tǒng)病癥，包括與5HT2C或5HT2A受體調(diào)節(jié)相關(guān)的病癥，所述病癥選自肥胖癥、厭食癥、食欲過盛、抑郁癥、焦慮癥、精神病、精神分裂癥、偏頭痛、強(qiáng)迫癥、性功能障礙、抑郁癥、精神分裂癥、偏頭痛、注意缺陷障礙、注意缺陷多動(dòng)障礙、強(qiáng)迫癥、睡眠障礙、與頭疼相關(guān)的病癥、社交恐懼癥、胃腸病癥如胃腸道蠕動(dòng)功能障礙。

鹽型制備^[1-2]

無定形盧美哌隆對(duì)甲苯磺酸鹽的制備

在室溫下將盧美哌隆對(duì)甲苯磺酸鹽(500mg)溶解在甲醇(25mL)中得到澄清溶液，并過濾以除去未溶解的顆粒。使用旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器在約55℃下對(duì)所得濾液進(jìn)行快速溶劑蒸發(fā)，以得到固體化合物。將所述固體在真空下在約45℃下干燥，以得到根據(jù)圖1的無定形盧美哌隆對(duì)甲苯磺酸鹽。

具有PVPK-30的盧美哌隆對(duì)甲苯磺酸鹽固體分散體(1:1w/w)的制備

在室溫下將盧美哌隆對(duì)甲苯磺酸鹽(500mg)、PVP K30(500mg)溶解于甲醇(40mL)中得到澄清溶液。然后過濾混合物，并在約55℃下對(duì)濾液進(jìn)行溶劑蒸發(fā)，以得到具有根據(jù)圖3的X射線粉末衍射的標(biāo)題無定形固體分散體。

具有HPC的盧美哌隆對(duì)甲苯磺酸鹽固體分散體(1:1w/w)的制備

在室溫下將盧美哌隆對(duì)甲苯磺酸鹽(500mg)、HPC(500mg)溶解于甲醇(55mL)中得到澄清溶液。然后過濾混合物，并在約55℃下對(duì)濾液進(jìn)行溶劑蒸發(fā)，以得到具有根據(jù)圖4的X射線粉末衍射的標(biāo)題無定形固體分散體。

具有HPMC的盧美哌隆對(duì)甲苯磺酸鹽固體分散體(1:1w/w)的制備

在室溫下將盧美哌隆對(duì)甲苯磺酸鹽(500mg)、HPMC(500mg)溶解于甲醇(50mL)中得到澄清溶液。然后過濾混合物，并在約55℃下對(duì)濾液進(jìn)行溶劑蒸發(fā)，以得到具有根據(jù)圖5的X射線粉末衍射的標(biāo)題無定形固體分散體。

具有SYLOID 244FP的盧美哌隆對(duì)甲苯磺酸鹽固體分散體(1:1w/w)的制備

在室溫下將盧美哌隆對(duì)甲苯磺酸鹽(200mg)溶解在甲醇(30mL)中得到澄清溶液，隨后過濾以除去未溶解的材料。將syloid 244FP(200mg)加入濾液中，并且在約55℃下對(duì)所得懸浮液進(jìn)行快速蒸發(fā)，以得到具有根據(jù)圖6的X射線粉末衍射的標(biāo)題無定形固體分散體。

參考文獻(xiàn)

[1] [中國發(fā)明] CN201880033063.3 盧美哌隆對(duì)甲苯磺酸鹽的無定形形式和固體分散體