介紹

曲美布汀，化學(xué)名稱為3,4,5-三甲氧基苯甲酸2-(二甲基氨基)-2-苯基丁酯，是一種胃腸道運動功能調(diào)節(jié)劑。它的分子式為C22H29NO5，不溶于水，但可溶于多數(shù)有機溶劑。它對胃腸道平滑肌具有雙向調(diào)節(jié)作用，能抑制去甲腎上腺素釋放，改善運動亢進狀態(tài)，因此臨床上主要用于治療慢性胃炎引起的胃腸道癥狀，如腹部脹滿、腹痛和噯氣等，也用于治療腸易激綜合征。

圖一 曲美布汀

合成

曲美布汀的合成主要分為三步，第一步：在催化劑作用下，在有機溶劑中使式Ⅱ化合物2?氨基?2?苯基丁酸在硼氫化物的作用下進行還原反應(yīng)，得到中間體式Ⅲ化合物2?氨基?2?苯基丁醇；第二步：將式Ⅲ化合物2?氨基?2?苯基丁醇、甲醛和甲酸進行胺甲基化反應(yīng)，得到中間體式Ⅳ化合物2?(二甲氨基)?2?苯基丁醇；最后一步：在縛酸劑存在下，使原料式Ⅴ化合物3，4，5?三甲氧基苯甲酰氯與中間體式Ⅳ化合物2?(二甲氨基)?2?苯基丁醇進行酯化反應(yīng)，得到最終產(chǎn)物。具體步驟[1]如下：

曲美布汀合成步驟一：將溶劑四氫呋喃134.3g投入到潔凈的四口燒瓶中，啟動攪拌，依次投入原料2?氨基?2?苯基丁酸17.9g(0.1mol)和硼氫化鈉8.3g(0.22mol)，然后，攪拌狀態(tài)下控制體系溫度在10～20℃下，緩慢滴加硫酸12.7g(0.13mol)，滴加完畢后，室溫下保溫反應(yīng)12h，反應(yīng)過程中可取樣中控，中控合格后，反應(yīng)結(jié)束后，將反應(yīng)液的體系溫度降溫至10℃,再滴加質(zhì)量百分數(shù)為20％的氫氧化鈉水溶液53.7g(0.27mol)，控制滴加溫度在10～15℃，滴加完畢，升溫至回流2h，停止加熱并靜置分層，收集上層有機相，將收集的有機相進行減壓濃縮回收四氫呋喃，得到中間體產(chǎn)物式Ⅲ化合物2?氨基?2?苯基丁醇14.2g，淡黃色粘稠液體，GC含量98.0％，收率為86％。

曲美布汀合成步驟二：取上述采用實施例1得到的式Ⅲ化合物2?氨基?2?苯基丁醇14.5g(0.086mol)、質(zhì)量分數(shù)為85％的甲酸11.6g(0.22mol)和質(zhì)量分數(shù)為37％的甲醛20.9g(0.26mol)依次投入潔凈的四口燒瓶中，升溫回流反應(yīng)6h，反應(yīng)過程中可取樣中控，中控合格后，降溫到室溫，加入液堿12.6g(0.095mol)，調(diào)節(jié)反應(yīng)液的體系pH值為10?11，然后用甲苯(20g×2)萃取兩次，將兩次萃取的得到的甲苯層合并，并對甲苯層用水洗兩次(15g×2)，得到的甲苯層進行減壓蒸餾除去溶劑，得到相應(yīng)的中間體式Ⅳ化合物2?氨基?2?苯基丁醇15.8g，棕粘稠色液體，GC含量為95％，收率95％。

曲美布汀合成步驟三：向潔凈的四口反應(yīng)瓶中依次投入水31.6g、碳酸氫鈉9.61g(0.12mol)、丙酮50g及式Ⅳ化合物2?氨基?2?苯基丁醇15.8g(0.082mol)，將體系降溫到5℃～10℃，再緩慢滴加原料式Ⅴ化合物22.62g(0.098mol)與丙酮29g配成的混合液，滴加過程中，控制溫度在5℃～10℃，滴加完畢后，繼續(xù)進行保溫反應(yīng)2h，反應(yīng)結(jié)束后，進行減壓蒸餾回收丙酮，過濾，得到的濕品固體產(chǎn)物用水淋洗兩次(15g×2)，烘干，得最終產(chǎn)物曲美布汀29.14g，類白色至淡黃色結(jié)晶粉末，HPLC純度為99.5％，單一雜質(zhì)<0.1％，收率為92％。

圖二 曲美布汀的合成

該合成方法具有以下優(yōu)點：

1.通過先將羧基還原為醇羥基，再進行胺甲基化的過程，且胺甲基化采用甲酸/甲醛體系，能夠有選擇性的在氨基上引入甲基，而保持醇羥基上不會引入甲基，更利于反應(yīng)的進行和提高產(chǎn)物的收率，且酯化過程中能夠有效的避免醚類雜質(zhì)和雙鍵烯烴類雜質(zhì)，從而也能夠?qū)崿F(xiàn)高曲美布汀收率和純度的效果。2.采用的原料3,4,5?三甲氧基苯甲酰氯，酰氯活性遠大于羧基，使該步反應(yīng)無需采用對甲苯磺酸等酸性催化劑，通過在縛酸劑存在下，能夠在較低溫度(0～10℃)下實現(xiàn)較好的反應(yīng)，能夠?qū)崿F(xiàn)高產(chǎn)物收率和純度的效果,產(chǎn)物純度達到99％以上，且對環(huán)境污染少。

參考文獻

[1]陳玲娣,張道明,劉亞清,等. 一種曲美布汀的制備方法[P]. 浙江省：CN202111470165.1,2022-02-01.