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2-氨基-4,6-二甲氧基嘧啶的應用與制備

2023/2/7 9:10:47

2-氨基-4,6-二甲氧基嘧啶是一種重要的有機合成中間體,俗稱二甲氧基嘧啶或嘧啶胺,英文名稱為2 amino- 4, 6 dimethoxypyrimidine(縮寫為ADMP或ADM),分子式為C6H9N3O2,分子量為155.15外觀為白色晶體或白色粉末,熔點為94.5~96.5℃溶于甲醇、乙醇、甲苯和丙酮等有機溶劑,對熱水有一定的溶解度,酸中成鹽。2-氨基-4,6-二甲氧基嘧啶廣泛用于合成磺酰脲類除草劑,例如煙嘧磺隆、玉嘧磺隆、芐嘧磺隆及吡嘧磺隆等,其中以煙嘧磺隆除草劑用量。國外農藥生產企業(yè)如拜耳和杜邦等,都從中國采購2-氨基-4,6-二甲氧基嘧啶關鍵中間體進行后續(xù)加工甲;另外考慮到煙嘧磺隆復配制劑化合物麥草畏的擴產,未來市場可能會加大對2-氨基-4,6-二甲氧基嘧啶的需求。[1]

應用

除草劑按作用方式可分為光合作用抑制劑、呼吸作用抑制劑、生物合成抑制劑及生長抑制劑等,不同類型的抑制劑有著不同的作用靶標。在各種作用靶標的化學除草劑研究中,以乙酰乳酸合成酶(ALS: Acetolactate Sythase)亦稱乙酰羥酸合成酶(AHAS: Acetohydroxyacid Synthase)為作用靶標的除草劑研究是農藥化學除草劑中一個最重要的研究領域,也是化學農藥中最活躍的研究領域之。該類除草劑與其他類型除草劑相比具有以下突出特點:①選擇性強,對作物高度安全;②活性高,殺草譜廣,生物活性為傳統(tǒng)農藥的100~1000倍;③無毒或毒性極低。至今已開發(fā)的ALS抑制劑的結構類型已多達十余種,它們基本上都是在隨機篩選的過程中發(fā)現(xiàn)的,其中最具代表性的是磺酰脲類(SU)、三唑并嘧啶磺酰胺類(TP)、咪唑啉酮類(IM)和嘧啶氧(硫)苯甲酸(PS)等四大類除草劑。其中磺酰脲類的主要品種有20余種,適用于谷類、大豆、水稻、小麥、棉花、玉米等作物田間及草坪的除草,用量在2~120 g/hm2之間;三唑并嘧啶磺酰胺類除草劑是在磺酰脲類除草劑的基礎上,采用生物等排原理成功開發(fā)的又一類典型的ALS除草劑。至今該類除草劑的主要品種有近十種,適用于大豆、小麥、玉米、水稻等作物田間的除草,用最在5~44 ghm2之間;咪唑啉酮類化合物是美國氰胺公司于20世紀80年代初期開發(fā)的一類具有活性高、殺草譜廣特點的除草劑,此類除草劑以殺草譜廣而著稱,它們既能防除一年生禾本科于闊葉雜草,也能防除多年生雜草。這類除草劑主要適用于大豆、玉米、煙草、小麥、花生等作物田間的除草,用量在35~2000g/hm2之間;嘧啶水楊酸類除草劑的開發(fā)是繼磺酰脲和稠雜磺酰胺類除草劑之后,主要由日本組合化學公司于上世紀90年代發(fā)展起來的又一類超高效除草劑。該類除草劑適用于水稻、小麥、棉花等作物田間的除草,用量在10~70 g/hm2之間。在以上各類ALS抑制劑的眾多產品中,其中含活性亞結構4,6-二甲氧基嘧啶的除草劑的研究最為廣泛而深入。

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二十世紀七十年代末隨著高效品種氯磺隆的發(fā)現(xiàn),接著開發(fā)出甲碘隆,隨后又開發(fā)出甲嘧磺隆、氯嘧磺隆、苯磺隆、闊葉散、芐嘧磺隆等一系列品種。這些品種從結構上看均含有磺酰脲橋結構,且在磺酰脲橋的氮原子上無取代時活性較高,橋鏈脲端一般為活性亞結構 4,6-二甲氧基嘧啶,磺?;欢酥饕獮槿〈江h(huán)、雜環(huán)、稠雜環(huán)等。在磺酰脲橋上通過在磺?;搜娱L一個碳原子、氧原子或氨原子的修飾也獲得許多高活性品種。圖1-1,除草活性的4,6-二甲氧基嘧啶類衍生物按橋鏈的不同分為磺酰脲橋、氧橋、硫橋、碳橋、氮橋、雜環(huán)橋鏈以及其它橋鏈等。因此,2-氨基-4,6-二甲氧基嘧啶的合成長期以來一直受到農藥企業(yè)及科研人員的廣泛關注,對于它的合成工藝進行研究與完善,具有非常重要的意義。[2-3]

制備方法[1]

1、丙二酸酯路線

1.1 丙二酸酯-胍鹽路線

硝酸胍(或鹽酸胍)與丙二酸二乙酯(或甲酯)經過環(huán)化反應得到2-氨基-4.6-二羥基嘧啶,2-氨基-4.6-二羥基嘧啶再與三氯氧磷、三乙胺反應生成2-氨基-4,6-二氯嘧啶,2-氨基-4,6-二氯嘧啶進一步與甲醇鈉/甲醇溶液反應得到2-氨基-4,6-二甲氧基嘧啶。丙二酸二乙酯硝酸胍合成路線見下圖。

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1.2:丙二酸二乙酯和硝酸胍為原料,經環(huán)合,重氮甲烷重氮化,兩步法制得2-氨基-4, 6-二甲氧基嘧啶。

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2、丙二腈路線

2.1 丙二腈單氰胺路線

Parikh等以丙二腈和甲醇為原料,甲苯為溶劑,在反應溫度為10~15°C條件下,通入干燥氯化氫氣體進行反應,反應完畢,氮氣氛圍下進行過濾,得到1,3二甲基丙二脒二鹽酸鹽。在反應溫度為10~15°C條件下,將1,3-二甲基丙二脒二鹽酸鹽加入到碳酸氫鈉溶液中進行快速中和,然后加入50%單氰胺溶液,緩慢升溫至25°C 左右,攪拌反應4~5h,過濾,干燥,制得3-氨基-3-甲氧基-N-氰基2-丙脒,3-氨基-3-甲氧基-N氰基-2-丙脒在以甲苯為溶劑條件下,經受熱環(huán)化反應得到2-氨基-4,6-二甲氧基嘧啶。丙二腈-單氰胺合成路線:

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2.2 丙二腈硝酸胍路線

凌云等以丙二腈和甲醇為原料,固體四氯化鈦為催化劑,乙酸乙酯為溶劑制得中間體1,3-二甲基丙二脒二鹽酸鹽,1,3-二甲基丙二脒二鹽酸鹽經過過濾、干燥后,加入甲醇,升溫至40~45°C,然后進行保溫反應制得六甲氧基丙烷,六甲氧基丙烷進一步與硝酸胍、氯化鈷和甲醇鈉反應制得2-氨基-4,6-二甲氧基嘧啶,以丙二腈計,總收率約為54.8%。丙二腈硝酸胍合成路線:

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2.3丙二腈-氯氰路線

Fuchs等以丙二腈和甲醇為原料,向該反應體系中通入氯化氫氣體,制備1,3二甲氧基丙二脒二鹽酸鹽,然后經液堿中和,得到1,3-二甲氧基丙二脒濕品,將濕品烘干。將3.5mL壓縮的氯氰加入到1,3二甲氧基丙二脒的四氫呋喃溶液中,25°C攪拌,保溫2h,過濾,濾餅為1,3-二甲氧基丙二脒單鹽酸鹽;濾液濃縮,加入乙醚析晶,得到中間體3-氨基3-甲氧基-N腈基2-丙脒,然后經過環(huán)合,得到2-氨基-4,6-二甲氧基嘧啶丙二腈氯氰合成路線:

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3、2氯-4,6二甲氧基嘧啶路線

Kawada等以二氧六環(huán)為溶劑,2氯-4,6-二甲氧基嘧啶、苯甲胺和碳酸鉀為反應物,回流保溫反應4d,過濾,濾液濃縮,硅膠色譜柱層析,得到(4,6-二甲氧基嘧啶-2-基)苯甲胺;將(4,6-二甲氧基嘧啶-2基)苯甲胺加入到甲醇中,以20%氫氧化鈀為催化劑,在0. 1MPa進行催化加氫,過濾、蒸餾、柱層析得到2-氨基-4,6-二甲氧基嘧啶。以2-氯-4,6-二甲氧基嘧啶計,產品收率為85%。2-氯-4,6二甲氧基嘧啶合成路線:

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4、 2,4,6三氯嘧啶路線

Spencer以乙醇為溶劑,吸收氯化銨氫氧化鈉制備的氨氣,得到氨氣的乙醇溶液,然后向該溶液中滴加2,4,6-三氯嘧啶-乙醇溶液,保溫產生白色晶體,過濾,并用水打漿攪拌,得到2-氨基4,6-二氯嘧啶和4-氨基2,6二氯嘧啶混合物;在混合物中加入苯進行萃取濃縮,得到2-氨基-4,6-二氯嘧啶,純度為85%;將2-氨基 -4,6-二氯嘧啶產品加入到甲醇中,滴加甲醇鈉進行回流反應,經乙醚萃取、柱層析得到2氨基-4,6-二甲氧基嘧啶:

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5、丙二酰胺-單氰胺路線

張閏揚等以丙二酰胺為原料,通過甲基化試劑硫酸二甲酯在Lewis酸催化條件下進行丙二酰胺的O-甲基化,得到二甲氧基丙二亞胺二甲基硫酸氫鹽,然后經碳酸氫鈉中和、單氰胺氰化和甲苯溶劑環(huán)合制備2氨基-4,6-二甲氧基嘧啶:

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光譜學信息

紅外:IR (neat cm-1 ) 3407, 3308, 3181, 1633, 1569, 1444, 1409, 1360, 1210, 1147, 1100, 1043, 1008, 926, 791, 769, 681. [4]

核磁共振(NMR):[4]

1 H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 5.46 (s, 1 H), 5.40 (s, 2 H), 3.83 (s, 6 H).

13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ: 172.4, 162.5, 79.4, 53.7.

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參考文獻

[1] 李靜, 左蘭蘭, 董浩浩. 等. 2-氨基-4,6-二甲氧基嘧啶合成工藝研究[J]. 精細與專用化學品, 2020(12), 28(12): 38-42.

[2] 潘海龍. 2-氨基-4,6-二甲氧基嘧啶的合成[J]. 浙江化工, 2016, 47(5), 13-16.

[3] 李元祥. 新型4,6-二甲氧基密啶類衍生物的合成及除草活性研究[D]. 山東大學, 2007, 1-2.

[4] Cheung, C. W.; Surry, D. S.; Buchwald, S. L. Mild and Highly Selective Palladium-Catalyzed Monoarylation of Ammonia Enabled by the Use of Bulky Biarylphosphine Ligands and Palladacycle Precatalysts. Org. Lett. 2013, 15, 3734– 737.

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