介紹

2-溴-3-羥基-6-甲基吡啶的化學(xué)式為C6H6BrNO，外觀為淺黃色至棕色固體，微溶于水，易溶于乙醇、乙醚等有機(jī)溶劑。其分子結(jié)構(gòu)中含羥基和吡啶環(huán)，兼具酸性和堿性，可與酸成鹽，也可參與酯化、醚化及親電取代反應(yīng)。它是合成抗組胺藥、抗菌藥物及農(nóng)藥的重要中間體，也可用于制備含吡啶結(jié)構(gòu)的熒光探針或有機(jī)光電材料。

圖一 2-溴-3-羥基-6-甲基吡啶

合成

路線一：將5-羥基-2-甲基吡啶（10.9g，100mmol）溶解在145吡啶（400mL）中。將溶液冷卻至0°C，緩慢加入146溴（16 g，100 mmol）。將獲得的混合物在室溫下攪拌過夜。過濾混合物，減壓濃縮濾液。向殘余物中加入118碳酸氫鈉（200 mL）溶液，用乙酸乙酯（200 mL×3）萃取。合并有機(jī)相，用無水硫酸鈉干燥，過濾并減壓濃縮以除去溶劑。殘余物用石油醚/乙酸乙酯（3/1，50mL）洗滌并過濾。濾餅在空氣中干燥。濾液在減壓下濃縮，并通過硅膠柱色譜法（石油醚/乙酸乙酯=6/1至2/1）純化。將所得產(chǎn)物與上述濾餅合并，得到化合物2-溴-3-羥基-6-甲基吡啶（12.2g，淺黃色固體）。產(chǎn)量：65%[1]。

路線二：向5-羥基-2-甲基吡啶（8.80 g，80.6 mmol）的125 mL吡啶溶液中滴加溴（14.18 g，88.7 mmol）的50 mL吡啶溶液。加料完成后，反應(yīng)混合物的溫度升至40°C。1小時(shí)后，在真空下除去吡啶，將所得固體懸浮在水（200mL）中并攪拌過夜。收集固體并干燥，得到所需產(chǎn)物，為棕色固體（8.05g，53.1%收率）[2]。

圖二 2-溴-3-羥基-6-甲基吡啶的合成

路線三：將5-羥基-2-甲基吡啶制成鈉鹽后與[2-(氯甲氧基) 乙基] 三甲基硅烷反應(yīng)，得到2-(三甲基硅基) 乙氧基甲基醚。在-78°C的乙醚溶液中，再與正丁基鋰（nBuLi）發(fā)生溴鋰交換反應(yīng)，區(qū)域選擇性地生成2-鋰化合物，再與碘甲烷反應(yīng)，以 70% 的產(chǎn)率得到關(guān)鍵化合物6-溴-2-甲基-3-{[2-(三甲基硅基) 乙氧基]甲氧基} 吡啶）。之后將6-溴-2-甲基-3-{[2-(三甲基硅基) 乙氧基]甲氧基} 吡啶）與格氏試劑，在Kumada反應(yīng)條件下，以二氯 [1,3-雙 (二苯基膦基) 丙烷]鎳（II）（NidpppCl2）為催化劑進(jìn)行反應(yīng)。這些產(chǎn)物經(jīng)甲醇解和水解反應(yīng)，可得到3-吡啶醇衍生物，除了SEM醚基團(tuán)和乙烯縮醛基團(tuán)發(fā)生水解外，原酸酯基團(tuán)也會(huì)水解，且初級(jí)生成的3,5-二羥基環(huán)己酯會(huì)在反應(yīng)條件下轉(zhuǎn)化為甲酯，最終得到目標(biāo)化合物2-溴-3-羥基-6-甲基吡啶[3]。

圖三 2-溴-3-羥基-6-甲基吡啶的合成的合成2

參考文獻(xiàn)

[1]Current Patent Assignee: BEIJING INNOCARE PHARMA TECHNOLOGY - US2019/185472, 2019, A1

[2]Current Patent Assignee: INCYTE SAN DIEGO - US2003/83357, 2003, A1