和厚樸酚 (honokiol,HNK) 來(lái)自于中藥厚樸，是其最主要的兩個(gè)活性組分之一,是帶有烯丙基的聯(lián)苯二酚類(lèi)化合物，結(jié)構(gòu)如下圖所示。和厚樸酚具有多種生物學(xué)活性，如抗菌、抗炎、中樞性肌肉松弛和神經(jīng)抑制作用、抗血小板、降低膽固醇、抗腫瘤等藥理作用,其抗腫瘤作用目前已經(jīng)受到越來(lái)越多的關(guān)注。

生物活性

和厚樸酚(honokiol, HNK)是中藥厚樸的主要活性成分之一，具有廣泛的生物學(xué)作用,如中度抗腫瘤活性。和厚樸酚能夠在體內(nèi)外抑制肺癌、胃腸道腫瘤、頭頸部鱗癌、乳腺癌、前列腺癌和卵巢癌等腫瘤的生長(zhǎng)，作用靶點(diǎn)廣泛，能調(diào)節(jié)凋亡相關(guān)信號(hào)通路，抑制生長(zhǎng)因子介導(dǎo)的信號(hào)通路,阻斷NF-κB信號(hào)通路,減少雄激素受體的表達(dá)，抑制mTOR和STAT3信號(hào)通路等。HNK能增加傳統(tǒng)抗腫瘤藥物或靶向抗腫瘤藥物的抑瘤作用,逆轉(zhuǎn)腫瘤細(xì)胞對(duì)順鉑、多柔比星和紫杉醇等的耐藥性。可見(jiàn)，和厚樸酚與抗腫瘤藥物聯(lián)用具有增效和逆轉(zhuǎn)耐藥性的作用，作為生化調(diào)節(jié)劑應(yīng)用于臨床。   

作用

對(duì)肺癌的抑制作用

實(shí)驗(yàn)研究表明,HNK能夠在體外濃度依賴(lài)性地抑制非小細(xì)胞肺癌細(xì)胞的生長(zhǎng),并誘導(dǎo)其凋亡[2]; Singh等[3]研究表明,HNK也能通過(guò)靶向PGE2活化的β-catenin信號(hào)抑制非小細(xì)胞肺癌的侵襲; 另有研究[4]報(bào)道,HNK可以抑制肺鱗癌細(xì)胞的增殖,誘導(dǎo)細(xì)胞周期阻滯于G1-S期,并誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡,同時(shí)能夠明顯抑制N-nitroso-trischloroethylurea誘發(fā)的小鼠支氣管肺鱗癌的生成,這種抑制作用具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P = 0.004)。

對(duì)胃腸道腫瘤的抑制作用

HNK能抑制結(jié)直腸癌細(xì)胞RKO、SW480和LS180的增殖,誘導(dǎo)RKO細(xì)胞出現(xiàn)DNA片段梯,流式細(xì)胞術(shù)檢測(cè)可以發(fā)現(xiàn)HNK能夠誘導(dǎo)RKO細(xì)胞出現(xiàn)凋亡,HNK誘導(dǎo)的這種結(jié)腸癌細(xì)胞凋亡不具有p53依賴(lài)特性[5]。HNK同時(shí)也可以抑制移植于裸鼠的RKO腫瘤生長(zhǎng),延長(zhǎng)攜帶RKO移植瘤裸鼠的生存期[6]。因而,HNK在體內(nèi)外均具有抑制結(jié)腸癌生長(zhǎng)的作用。

對(duì)乳腺癌的抑制作用

HNK在體外可以抑制MCF-7、SK-BR3和BT-474等多種乳腺癌細(xì)胞的增殖,其半數(shù)有效抑制濃度 (half effective inhibition concentration,IC50) 值在10～70 μmol?L-1之間; 若將乳腺癌細(xì)胞SK-BR3接種于裸鼠,按100 mg&# 8729;kg-1劑量腹腔注射給予HNK,共給藥4周,則HNK可基本抑制腫瘤的生長(zhǎng),其中給藥2周時(shí)的腫瘤大小與對(duì)照組相比存在顯著的差別 (P < 0.02)。HNK在體外誘導(dǎo)MCF-7細(xì)胞凋亡,導(dǎo)致PARP和caspase-8出現(xiàn)剪切條帶,將細(xì)胞阻滯于G1-S期,抑制cyclin D1的表達(dá),上調(diào)p27和p21的表達(dá)[7]。HNK通過(guò)抑制上皮-間質(zhì)轉(zhuǎn)化而抑制乳腺癌細(xì)胞MCF-7和MDA-MB-231的侵襲和轉(zhuǎn)移,從而產(chǎn)生抗乳腺癌作用[8]。

對(duì)卵巢癌的抑制作用

卵巢癌是最常見(jiàn)的女性生殖器腫瘤之一,其5年生存率為20%～30%,研究卵巢癌的治療藥物具有實(shí)際意義。HNK在體外能夠抑制SKOV3、Coc1、Angelen和A2780等卵巢癌細(xì)胞的增殖,誘導(dǎo)SKOV3和Coc1細(xì)胞產(chǎn)生DNA片段梯和G0/G1期細(xì)胞周期阻滯。HNK按50 mg?kg-1腹腔給藥,可以明顯抑制SKOV3裸鼠移植瘤的生長(zhǎng),同時(shí)減少腫瘤組織中血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子 (VEGF) 的表達(dá)以及微血管密度。HNK可能通過(guò)誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡、細(xì)胞周期阻滯以及抑制腫瘤血管形成來(lái)產(chǎn)生抗卵巢癌作用。

對(duì)前列腺癌的抑制作用

HNK能夠抑制前列腺癌細(xì)胞PC-3和LNCaP的增殖,具有時(shí)間和劑量依賴(lài)性,而且引起LNCaP細(xì)胞周期阻滯于G0-G1期,降低細(xì)胞周期依賴(lài)性蛋白cyclin D1、周期蛋白依賴(lài)性激酶4 (cyclin-depedent kinase 4,CDK4)、CDK6和cyclin E的表達(dá),并抑制cyclin D1和CDK4復(fù)合物的形成,能夠降低Rb (retinoblastoma protein) 的蛋白水平及其磷酸化水平,因而引起細(xì)胞周期阻滯。HNK也能誘導(dǎo)PC-3、LNCaP和Myc-CaP前列腺癌細(xì)胞發(fā)生自噬,自噬抑制劑3-甲基腺嘌呤 (3-methyladenine,3-MA) 能夠促進(jìn)HNK對(duì)前列腺癌細(xì)胞的增殖抑制作用和凋亡誘導(dǎo)作用,自噬在HNK對(duì)前列腺癌的抗腫瘤作用中可能起保護(hù)作用,因此抑制自噬可以促進(jìn)HNK的抗腫瘤作用。

對(duì)頭頸部鱗癌的抑制作用

頭頸部鱗癌是世界上最常見(jiàn)的腫瘤之一。HNK在體外抑制SCC-1、SCC-5、OSC-19和FaDu等頭頸部腫瘤細(xì)胞的增殖,這種增殖抑制作用具有時(shí)間和濃度依賴(lài)性; 同時(shí),HNK也能誘導(dǎo)SCC-1和FaDu細(xì)胞凋亡,降低Bcl-2的表達(dá)和升高Bax的表達(dá)。將HNK按100 mg?kg-1體重口服給予接種了SCC-1和FaDu的移植瘤裸鼠,則HNK顯著抑制兩株移植瘤的生長(zhǎng)。HNK在體內(nèi)外均具有對(duì)頭頸部鱗癌的生長(zhǎng)抑制作用。

對(duì)其他腫瘤的抑制作用

HNK也可以抑制腦部腫瘤、白血病和皮膚癌等細(xì)胞的生長(zhǎng)和增殖,因而具有廣泛的抗腫瘤作用。