背景及概述
自然界中存在兩種天然的酸性氨基酸，L － 天冬氨酸，及其二甲酯，是有機(jī)合成的重要中間體，由于分子中酯基和氨基的存在，易聚合，穩(wěn)定性差，不宜久置。L － 天冬氨酸的二甲酯鹽酸鹽都是白色晶體，雖然具有很強(qiáng)的吸濕性，但穩(wěn)定性較高，干燥后可儲(chǔ)存?zhèn)溆?，使用非常方便，是生物合成化學(xué)，藥物化學(xué)，食品加工和光學(xué)活性材料等領(lǐng)域重要的原料。目前，一些氨基酸甲酯鹽酸鹽的合成及工藝已被系統(tǒng)研究，但酸性氨基酸二甲酯鹽酸鹽的合成研究仍未見(jiàn)報(bào)道。
制備
經(jīng)典的天冬氨酸二甲酯鹽酸鹽的合成方法是 HCl 催化法，即將氨基酸懸浮于無(wú)水甲醇中，通入干燥的氯化氫氣體，待飽和后放置過(guò)夜。次日減壓濃縮，除去氯化氫和甲醇，殘余物中再加入甲醇溶解，反復(fù)減壓濃縮抽去氯化氫，最后再加入少量甲醇溶解殘余物，而后加入乙醚，放置后即可得結(jié)晶。該方法操作步驟麻煩，總收率不高，往往很難得到固體產(chǎn)物。為此，本研究選用二氯亞砜、L － 天冬氨酸和無(wú)水甲醇為原料通過(guò)酯化合成了酸性氨基酸的二甲酯鹽酸鹽。由于氨基酸甲酯鹽酸鹽的粗品極易吸濕，氨基酸甲酯鹽酸鹽暴露在空氣中，立刻就會(huì)吸水變成液體，不易儲(chǔ)存和使用，當(dāng)重結(jié)晶精制以后，氨基酸甲酯鹽酸鹽的穩(wěn)定性相對(duì)較好，便于儲(chǔ)存使用。所以本文還重點(diǎn)研究了氨基酸二甲酯鹽酸鹽的重結(jié)晶的條件。L-天冬氨酸二甲酯鹽酸鹽的合成反應(yīng)式如下圖：
圖1 L-天冬氨酸二甲酯鹽酸鹽的合成反應(yīng)式
實(shí)驗(yàn)操作：
在磁力攪拌條件下，將氯化亞砜緩慢滴加到無(wú)水甲醇中，控溫 －10 ～ －5 ℃，滴加完畢后，保持 －10 ℃持續(xù)攪拌并反應(yīng)一段時(shí)間(t A )以便生成氯化亞硫酸甲酯，分批加入一定量的相應(yīng)的L-天冬氨酸，恒定溫度 T A 下攪拌反應(yīng)一段時(shí)間(t B )。減壓蒸餾，加入甲醇，再減壓蒸餾，反復(fù)幾次，盡量除去未反應(yīng)的氯化亞砜以及反應(yīng)生成的氯化氫，讓產(chǎn)物以固體的形式析出。加入溶劑進(jìn)行重結(jié)晶，過(guò)濾收集析出的晶體。在甲醇和乙酸乙酯的混合溶液中，甲醇的比例過(guò)高，則產(chǎn)物較難析出，產(chǎn)率較低，甲醇的比例過(guò)低，則產(chǎn)物很難溶解，溶劑的用量較大。當(dāng) V 甲醇 ∶V 乙酸乙酯 為 1∶20 時(shí)，重結(jié)晶的效率，產(chǎn)率為 95%。我們還嘗試了乙酸乙酯、乙醚/石油醚、甲醇/乙醚等體系對(duì) L － 天冬氨酸二甲酯鹽酸鹽的重結(jié)晶，前兩者對(duì)粗品幾乎不溶，后者溶解粗品以后，很難析出，產(chǎn)率極低。
目標(biāo)產(chǎn)物L(fēng)-天冬氨酸二甲酯鹽酸鹽的表征：
L － 天冬氨酸二甲酯鹽酸鹽: m. p. 108 ～ 110 ℃ (文獻(xiàn)值［1］ : 112 ℃); ［α］ 20D= 14. 6° (c = 1，MeOH) (文獻(xiàn)值［1］ :［α］20D= 15° (c = 1，MeOH));1 H NMＲ (400 MHz，CDCl3 ):δ =3. 23 ～ 3. 29 (dd，J = 18. 0/5. 6，1H，CH 2 CO 2 CH 3 )，3. 33 ～3. 38 (dd，J = 18. 0/5. 6，1H，CH 2 CO 2 CH 3 )，3. 75 ( s，3H，CH 2 CO 2 CH 3 )，3. 85 ( s，3H，CHCO 2 CH 3 )，4. 62 ( bs，1H，CHCO 2 CH 3 )，8. 75 (s，3H，NH+3 )。
結(jié)論
采用氯化亞砜法合成了酸性氨基酸二甲酯鹽酸鹽，得到合成工藝條件為: 在磁力攪拌條件下，將 5. 1 mL 氯化亞砜緩慢滴加到 40. 0 mL 無(wú)水甲醇中，控溫 － 10 ～ － 5 ℃，滴加完畢后，保持 －10 ℃持續(xù)攪拌1 h，分批加入0. 025 mol 相應(yīng)的氨基酸，回流條件下反應(yīng) 1 h，減壓蒸餾，加入甲醇，再減壓蒸餾，反復(fù)幾次，盡量除去未反應(yīng)的氯化亞砜以及氯化氫，L － 天冬氨酸二甲酯鹽酸鹽用甲醇和乙酸乙酯的混合溶液(V 甲醇 ∶V 乙酸乙酯 =1∶20) 重結(jié)晶，產(chǎn)率為 95%。
參考文獻(xiàn)
[1]Fowler, Lindsay S.; Thomas, Lynne H.; Ellis, David; Sutherland, Andrew Chemical Communications, 2011 , vol. 47, # 23 p. 6569 - 6571