跨膜絲氨酸蛋白酶2（TMPRSS2）是一類位于細(xì)胞膜上的蛋白，研究發(fā)現(xiàn)它能激活SARS病毒的S蛋白，并誘導(dǎo)病毒與靶細(xì)胞融合，促進(jìn)其感染。不過病毒感染的過程對TMPRSS2和病毒S蛋白的空間定位是有要求的，TMPRSS2必須要在S蛋白對面的膜上表達(dá)才能激活S蛋白。
2016年的一項(xiàng)研究指出，絲氨酸蛋白酶抑制劑萘莫司他是中東呼吸綜合征冠狀病毒（MERS-CoV）感染的有效抑制劑，類似結(jié)構(gòu)的卡莫司他對MERS也有抑制作用，這說明它們同樣有可能抑制新型冠狀病毒。3月18日日本東京大學(xué)醫(yī)科學(xué)研究所亞洲傳染病研究基地公布的最新研究成果印證了這一推測。
萘莫司他抑制新冠病毒感染的原理是，通過抑制靶細(xì)胞上的TMPRSS2，阻斷TMPRSS2切割病毒S蛋白的過程，從而使病毒與靶細(xì)胞的融合受阻，以抑制整個感染過程。萘莫司他以1-10nM的低濃度就可以顯著抑制病毒侵入，比目前已知的瑞德西韋抑制效果要好，且病毒不會產(chǎn)生耐藥性。
日本TBS電視臺3月18日報(bào)道，日本東京大學(xué)醫(yī)科學(xué)研究所亞洲傳染病研究基地的井上純一郎教授與山本瑞生助教宣布，發(fā)現(xiàn)絲氨酸蛋白酶抑制劑“萘莫司他”能夠抑制新型冠狀病毒感染人體細(xì)胞的膜融合過程，筆者非?？春眠@一科研進(jìn)展。雖然當(dāng)前相關(guān)論文并未發(fā)表，但已經(jīng)召開了發(fā)布會，并發(fā)布了一份相關(guān)介紹文件。文件中提到的藥物有兩個，一個是萘莫司他（Nafamostat），另一個分子結(jié)構(gòu)類似的是卡莫司他（Camostat mesylate）。其實(shí)與萘莫司他相關(guān)的還有一個萘莫司他甲磺酸鹽，也就是劑型不一樣的同樣效應(yīng)分子。
一、萘莫司他是怎么抑制新冠病毒感染的
SARS-CoV-2要進(jìn)入細(xì)胞（入胞），需要與細(xì)胞表面的受體（ACE2）結(jié)合，然后誘導(dǎo)病毒包膜與細(xì)胞膜發(fā)生融合。
而病毒表面的刺突蛋白S，在成熟的過程中會被細(xì)胞里面的弗林蛋白酶（Furin）切割，形成兩個蛋白亞基S1和S2。但是S1和ACE2結(jié)合以后并不能直接誘導(dǎo)病毒的包膜與細(xì)胞膜的融合，還需要在S2上再切一刀，將其中的融合肽（FP）暴露出來，才能實(shí)現(xiàn)病毒包膜與細(xì)胞膜的融合，這個切割過程就是由TMPRSS2來執(zhí)行的。
二、TMPRSS2是如何被發(fā)現(xiàn)的
萘莫司他抑制冠狀病毒感染的相關(guān)研究，還要從2010年發(fā)表于美國微生物學(xué)會《病毒學(xué)雜志》的一篇文章說起。該文章標(biāo)題為“跨膜絲氨酸蛋白酶2（TMPRSS2）有效激活嚴(yán)重急性呼吸系統(tǒng)綜合癥冠狀病毒（SARS-CoV）刺突蛋白”（原標(biāo)題見下圖）。研究人員來自日本國立傳染病研究所病毒學(xué)部和病理學(xué)部，以及日本獸醫(yī)與生命科學(xué)大學(xué)獸醫(yī)學(xué)院。
三、TMPRSS2是如何被發(fā)現(xiàn)的
還是日本的團(tuán)隊(duì)。作者分別來自日本東京大學(xué)醫(yī)學(xué)研究所亞洲傳染病研究中心，日本東京國立傳染病研究所第三病毒部，中國科學(xué)院生物物理研究所結(jié)構(gòu)病毒學(xué)與免疫學(xué)研究室等。
2016年，他們在美國微生物學(xué)會的《抗微生物藥物和化學(xué)療法》雜志發(fā)表了一篇題為“以分裂蛋白為基礎(chǔ)的細(xì)胞-細(xì)胞融合實(shí)驗(yàn)鑒定出萘莫司他是中東呼吸綜合征冠狀病毒（MERS-CoV）S蛋白介導(dǎo)的膜融合的有效抑制劑”的文章（原標(biāo)題見下圖） 。
四、日本東京大學(xué)現(xiàn)在的新進(jìn)展體現(xiàn)在哪里？
因?yàn)槲恼聸]有發(fā)表，我們可以從新聞里提取關(guān)鍵信息：萘莫司他以1-10nM的低濃度就可以顯著抑制病毒侵入。
這其實(shí)也就是說，10個納摩爾的濃度就能阻斷病毒的入胞了，這個比瑞德西韋的半數(shù)有效濃度還要低。之前武漢病毒所體外篩選的結(jié)果顯示，瑞德西韋半數(shù)有效濃度（EC50）為?0.77?μM（CC50?>?100?μM，SI>129.87） 。但是武漢病毒所當(dāng)時也篩選了萘莫司他，結(jié)果卻顯示這個藥物的效果不盡如人意（EC50?=?22.50?μM，CC50?>?100?μM，SI> 4.44），不知道是評價(jià)方法不一樣造成的，還是說病毒所使用的這個藥物本身效力低。
圖注：武漢病毒所研究中萘莫司他對新冠病毒感染的抑制作用
雖然研究結(jié)果不同，但至少我們現(xiàn)在清楚了只要抑制TMPRSS2就可以抑制冠狀病毒的入胞，且只需利用以上兩個藥物就可以實(shí)現(xiàn)。瑞德西韋針對的是病毒的RdRp（RNA依賴性的RNA聚合酶），這就存在病毒發(fā)生突變從而產(chǎn)生耐藥性的情況。而萘莫司他針對的是宿主的蛋白酶TMPRSS2，病毒再突變，宿主的蛋白酶分子也不會變，所以一般不會產(chǎn)生耐藥性。參考資料：
[1]J. Virol. 2010 Dec;84(24)
[2]基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)與臨床,2013,33(07):915-918.
[3]Antimicrob. Agents Chemother. 2016 11;60(11)[4]Cell 2020 Mar 04. 10.1016/j.cell.2020.02.052[5]https://www.u-tokyo.ac.jp/content/400133690.pdf