萘莫司他
| 中文名稱 | 萘莫司他 |
|---|---|
| 中文同義詞 | 萘莫司他;4-胍基苯甲酸6-脒基-2-萘酯;NAFAMOSTAT 甲磺酸鹽;苯甲酸, 4-[(氨基亞氨基甲基)氨基]-, 6-(氨基亞氨基甲基)-2-萘基 酯;6-甲脒基萘-2-基 4-胍基苯甲酸酯;13C6]-萘莫司他甲酸鹽 |
| 英文名稱 | NAFAMOSTAT MESYLATE |
| 英文同義詞 | NafamostatMesilateBase;6-Amidino-2-naphthyl 4-guanidinobenzoate;Nafamostat Dimethanesulfonate;Nafamstat;4-(Amidinoamino)benzoic acid 6-amidino-2-naphtyl ester;4-Guanidinobenzoic acid 6-amidino-2-naphtyl ester;Benzoic acid, 4-[(aMinoiMinoMethyl)aMino]-, 6-(aMinoiMinoMethyl)-2-naphthalenyl ester;Mesylate nafaMostat |
| CAS號 | 81525-10-2 |
| 分子式 | C19H17N5O2 |
| 分子量 | 347.37 |
| EINECS號 | 1806241-263-5 |
| 相關(guān)類別 | 抗胰腺炎藥物;消化系統(tǒng)用藥;藥物;黃金產(chǎn)品;合成材料中間體;原料藥及中間體;雜質(zhì)對照品;生物化工 |
| Mol文件 | 81525-10-2.mol |
| 結(jié)構(gòu)式 |  |
萘莫司他 性質(zhì)
| 沸點 | 586.0±60.0 °C(Predicted) |
|---|---|
| 密度 | 1.39±0.1 g/cm3(Predicted) |
| 儲存條件 | under inert gas (nitrogen or Argon) at 2–8 °C |
| 溶解度 | 溶于二甲基亞砜 |
| 形態(tài) | 粉末 |
| 酸度系數(shù)(pKa) | 11.30±0.30(Predicted) |
萘莫司他是一種合成絲氨酸蛋白水解酶抑制藥，對胰蛋白酶、激肽釋放酶(血管舒緩素)、血纖維蛋白溶酶、纖維蛋白酶以及補體系統(tǒng)的有關(guān)酶有強的選擇性抑制作用，對磷脂酶A2有抑制作用，體外對與α2巨球蛋白結(jié)合的胰蛋白酶也有抑制作用；具有抗凝、抗纖維蛋白溶酶和抗血小板聚集等藥理作用；除了用于慢性胰腺炎急性惡化，以及各種原因引起的急性胰腺炎、胰腺炎急性癥狀的改善，還用于血液透析、冠狀動脈搭橋術(shù)、肝臟切除術(shù)時的抗凝，以及腎小球腎炎伴系統(tǒng)性紅斑狼瘡或混合型冷球蛋白血癥(Cryoglobulimemia)。無臭，味苦。較易溶于水，難溶于甲醇、乙醇或二甲基甲酰胺，幾不溶于乙醚、氯仿或丙酮。密度：1.39g/cm3；沸點：637.2°C；閃點：339.1°C；蒸汽壓：3.9E-16mmHg。
圖1為萘莫司他的結(jié)構(gòu)式6-溴-2-萘酚和氰化銅在二甲基甲酰胺中反應(yīng)，生成6-氰基-2-萘酚，經(jīng)甲醇解后再氨解，生成6-脒基-2-萘酚，最后和對胍基苯甲酸進行酯化反應(yīng)，即生成萘莫司他。萘莫司他粗品可用水重結(jié)晶。本藥為合成的絲氨酸蛋白水解酶抑制藥，具有抗凝、抗纖維蛋白溶酶和抗血小板聚集的作用。具體作用特點如下：
1.酶抑制作用：萘莫司他對胰蛋白酶、激肽釋放酶(血管舒緩素)、血纖維蛋白溶酶、纖維蛋白酶以及補體系統(tǒng)經(jīng)典途徑的CL-r、CL-s等胰蛋白酶樣絲氨酸蛋白酶有很強的選擇性抑制作用；對磷脂酶A2也有抑制作用。體外對與α2-巨球蛋白結(jié)合的胰蛋白酶也有抑制作用。
2.對實驗性急性胰腺炎的作用：大鼠和兔靜脈滴注本藥，對胰蛋白酶、腸激酶以及內(nèi)毒素經(jīng)胰管逆行注入而引起的各種實驗性胰腺炎，可抑制由胰腺炎引起的胰酶活性上升以及進入血中的酶的活性，并降低死亡率。
3.對激肽釋放酶-激肽系統(tǒng)的作用：萘莫司他對胰腺炎患者給予本藥，可改善由激肽釋放酶激活引起的激肽原總量的減少。
4.對血液凝固與纖維蛋白溶解系統(tǒng)的作用：萘莫司他通過抑制纖維蛋白酶和凝血因子Ⅻa和Ⅹa而產(chǎn)生抗凝作用。體外實驗還發(fā)現(xiàn)，本藥可抑制血小板聚集。動物實驗中，本藥靜脈給藥可使兔被激活的部分凝血活酶(凝血激酶)時間以及尿激酶激活的纖維蛋白塊溶解時間延長。由于肝素有增加出血的危險性，故本藥可作為肝素的替代物。
5.對補體系統(tǒng)的作用：萘莫司他對于靜脈注射溶血素引起的全身性福斯曼嗜異性休克的豚鼠，口服及靜脈注射本藥均能延長其生命。健康男子在90min內(nèi)靜脈滴注本藥10mg、20mg和40mg，60～90min內(nèi)血藥濃度達峰值，分別為16.4ng/ml、61.5ng/ml和93.2ng/ml。在各組織中分布的藥物濃度由高至低依次為腎、肝臟、肺及胰，均大于血藥濃度。本藥從血液中清除迅速，停藥后1h血藥濃度下降至5ng/ml以下，給藥后4h僅從肝臟中可檢出。藥物主要在血和肝臟中代謝，由腎臟排泄。1.用于慢性胰腺炎急性惡化，以及各種原因引起的急性胰腺炎、胰腺炎急性癥狀的改善。
2.用于血液透析、冠狀動脈搭橋術(shù)、肝臟切除術(shù)時的抗凝，以及腎小球腎炎伴系統(tǒng)性紅斑狼瘡或混合型冷球蛋白血癥(Cryoglobulimemia)。
有關(guān)萘莫司他的概述、理化性質(zhì)、制備方法、藥理作用、藥動學(xué)、用途、不良反應(yīng)、注意事項是由Chemicalbook的丁紅編輯整理。（2015-11-2）1.過敏反應(yīng)：皮疹、紅斑、瘙癢等(1.7%)。
2.消化系統(tǒng)：惡心、腹瀉(0.3%)等胃腸道反應(yīng)，也可出現(xiàn)丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶、天門冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶升高(0.5%)。
3.血液：白細胞減少和血小板增加。
4.局部：注射部位紅腫、疼痛較少見。5其他：胸部不適、頭痛等。1.本藥粉針劑溶解后應(yīng)立即使用。出現(xiàn)皮疹、紅斑、瘙癢等過敏癥狀時，應(yīng)停藥。出現(xiàn)休克癥狀時應(yīng)立即停藥。
2.慎用：(1)過敏體質(zhì)者。(2)有過敏史者。(3)活動性出血(可因持續(xù)輸注本藥而增加出血的危險性)者。(4)嚴重高血壓(增加腦出血的危險性)患者(國外資料)。(5)嚴重血小板減少癥(增加出血的危險性)患者(國外資料)。(6)高鉀血癥(使用本藥可能加重高鉀血癥)患者(國外資料)。(7)小兒。
3.藥物對妊娠的影響：孕婦慎用本藥。
4.藥物對哺乳的影響：哺乳婦女慎用本藥。
5.用藥前后及用藥時應(yīng)當(dāng)檢查或監(jiān)測：應(yīng)定期監(jiān)測：(1)血常規(guī)、血小板計數(shù)及血清鉀。(2)激活的部分凝血活酶時間(APTT)、活化全血凝固時間(ACT)、凝血因子Ⅱ時間(PT)、凝血酶-抗凝血酶復(fù)合物(TAT)、α2纖溶酶抑制物-纖溶酶復(fù)合物(PIC)、凝血因子Ⅰ和纖維蛋白降解產(chǎn)物(FDP)。
圖1為萘莫司他的結(jié)構(gòu)式6-溴-2-萘酚和氰化銅在二甲基甲酰胺中反應(yīng)，生成6-氰基-2-萘酚，經(jīng)甲醇解后再氨解，生成6-脒基-2-萘酚，最后和對胍基苯甲酸進行酯化反應(yīng)，即生成萘莫司他。萘莫司他粗品可用水重結(jié)晶。本藥為合成的絲氨酸蛋白水解酶抑制藥，具有抗凝、抗纖維蛋白溶酶和抗血小板聚集的作用。具體作用特點如下：
1.酶抑制作用：萘莫司他對胰蛋白酶、激肽釋放酶(血管舒緩素)、血纖維蛋白溶酶、纖維蛋白酶以及補體系統(tǒng)經(jīng)典途徑的CL-r、CL-s等胰蛋白酶樣絲氨酸蛋白酶有很強的選擇性抑制作用；對磷脂酶A2也有抑制作用。體外對與α2-巨球蛋白結(jié)合的胰蛋白酶也有抑制作用。
2.對實驗性急性胰腺炎的作用：大鼠和兔靜脈滴注本藥，對胰蛋白酶、腸激酶以及內(nèi)毒素經(jīng)胰管逆行注入而引起的各種實驗性胰腺炎，可抑制由胰腺炎引起的胰酶活性上升以及進入血中的酶的活性，并降低死亡率。
3.對激肽釋放酶-激肽系統(tǒng)的作用：萘莫司他對胰腺炎患者給予本藥，可改善由激肽釋放酶激活引起的激肽原總量的減少。
4.對血液凝固與纖維蛋白溶解系統(tǒng)的作用：萘莫司他通過抑制纖維蛋白酶和凝血因子Ⅻa和Ⅹa而產(chǎn)生抗凝作用。體外實驗還發(fā)現(xiàn)，本藥可抑制血小板聚集。動物實驗中，本藥靜脈給藥可使兔被激活的部分凝血活酶(凝血激酶)時間以及尿激酶激活的纖維蛋白塊溶解時間延長。由于肝素有增加出血的危險性，故本藥可作為肝素的替代物。
5.對補體系統(tǒng)的作用：萘莫司他對于靜脈注射溶血素引起的全身性福斯曼嗜異性休克的豚鼠，口服及靜脈注射本藥均能延長其生命。健康男子在90min內(nèi)靜脈滴注本藥10mg、20mg和40mg，60～90min內(nèi)血藥濃度達峰值，分別為16.4ng/ml、61.5ng/ml和93.2ng/ml。在各組織中分布的藥物濃度由高至低依次為腎、肝臟、肺及胰，均大于血藥濃度。本藥從血液中清除迅速，停藥后1h血藥濃度下降至5ng/ml以下，給藥后4h僅從肝臟中可檢出。藥物主要在血和肝臟中代謝，由腎臟排泄。1.用于慢性胰腺炎急性惡化，以及各種原因引起的急性胰腺炎、胰腺炎急性癥狀的改善。
2.用于血液透析、冠狀動脈搭橋術(shù)、肝臟切除術(shù)時的抗凝，以及腎小球腎炎伴系統(tǒng)性紅斑狼瘡或混合型冷球蛋白血癥(Cryoglobulimemia)。
有關(guān)萘莫司他的概述、理化性質(zhì)、制備方法、藥理作用、藥動學(xué)、用途、不良反應(yīng)、注意事項是由Chemicalbook的丁紅編輯整理。（2015-11-2）1.過敏反應(yīng)：皮疹、紅斑、瘙癢等(1.7%)。
2.消化系統(tǒng)：惡心、腹瀉(0.3%)等胃腸道反應(yīng)，也可出現(xiàn)丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶、天門冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶升高(0.5%)。
3.血液：白細胞減少和血小板增加。
4.局部：注射部位紅腫、疼痛較少見。5其他：胸部不適、頭痛等。1.本藥粉針劑溶解后應(yīng)立即使用。出現(xiàn)皮疹、紅斑、瘙癢等過敏癥狀時，應(yīng)停藥。出現(xiàn)休克癥狀時應(yīng)立即停藥。
2.慎用：(1)過敏體質(zhì)者。(2)有過敏史者。(3)活動性出血(可因持續(xù)輸注本藥而增加出血的危險性)者。(4)嚴重高血壓(增加腦出血的危險性)患者(國外資料)。(5)嚴重血小板減少癥(增加出血的危險性)患者(國外資料)。(6)高鉀血癥(使用本藥可能加重高鉀血癥)患者(國外資料)。(7)小兒。
3.藥物對妊娠的影響：孕婦慎用本藥。
4.藥物對哺乳的影響：哺乳婦女慎用本藥。
5.用藥前后及用藥時應(yīng)當(dāng)檢查或監(jiān)測：應(yīng)定期監(jiān)測：(1)血常規(guī)、血小板計數(shù)及血清鉀。(2)激活的部分凝血活酶時間(APTT)、活化全血凝固時間(ACT)、凝血因子Ⅱ時間(PT)、凝血酶-抗凝血酶復(fù)合物(TAT)、α2纖溶酶抑制物-纖溶酶復(fù)合物(PIC)、凝血因子Ⅰ和纖維蛋白降解產(chǎn)物(FDP)。
化學(xué)性質(zhì)
甲磺酸萘莫司他(Nafamostat Mesylate)：C19H17N5O2?2CH3SO3H。[82956-11-4]。從乙醚結(jié)晶，熔點217～220℃；或從水得無色粉末，熔點260℃(分解)。無臭，味苦。較易溶于水，難溶于甲醇、乙醇或二甲基甲酰胺，幾不溶于乙醚、氯仿或丙酮。急性毒性LD50雄、雌小鼠，雄、雌大鼠(mg/kg)：4600，5190，3050，2750口服；6180，55650，9200，9750皮下注射；269，350，162，150腹腔注射；24.4，31.1，16.4，17.0靜脈注射。用途
非肽類合成蛋白酶抑制劑，有廣譜強力的酶抑制作用。用于急性胰腺炎的治療?？筛纳萍毙砸认傺?、慢性胰腺炎的急性惡化、外傷后胰腺炎等的急性癥狀。生產(chǎn)方法
6-溴-2-萘酚和氰化銅在二甲基甲酰胺中反應(yīng)，生成6-氰基-2-萘酚，經(jīng)甲醇解后再氨解，生成6-脒基-2-萘酚，最后和對胍基苯甲酸進行酯化反應(yīng)，即生成萘莫司他。萘莫司他粗品可用水重結(jié)晶。