噻吩環(huán)是一種重要的醫(yī)藥中間體，它可以作為HIV-1逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑、抗抑郁劑和微管蛋白聚合抑制劑。從目前的文獻(xiàn)報(bào)道中已經(jīng)了解它們的幾種合成方法。如鄰炔基芳基硫醚的分子內(nèi)親電內(nèi)環(huán)化和過渡金屬(Pd、Cu或Au)催化的分子內(nèi)碳硫鍵鍵形成。還有Cu/Pd鈀催化的分子間碳硫鍵鍵形成和分子內(nèi)Heck反應(yīng)。為了開發(fā)無過渡金屬催化合成苯并噻吩的新方法，本文報(bào)告了從原位生成的硫烯醇化物合成2,3-取代的苯并噻吩[1]。
條件優(yōu)化
首先研究人員選擇鄰碘苯基乙腈1a和(4-甲氧基苯基)二硫酯2a作為模型底物，用于優(yōu)化反應(yīng)條件，在銅催化和堿介導(dǎo)條件下合成苯并噻吩3a。室溫下，在L-脯氨酸或1,10-菲咯啉等配體存在下，產(chǎn)物收率低；升溫(90℃)可以提高產(chǎn)物收率。使用DMSO代替DMF作為溶劑會(huì)讓產(chǎn)物產(chǎn)率顯著增加，在室溫下收率也很不錯(cuò)。條件：室溫下DMSO當(dāng)溶劑不添加CuI催化劑，反應(yīng)可以在3小時(shí)內(nèi)完成，收率92%。但是把溶劑換成DMF或甲苯時(shí)，沒有得到產(chǎn)物。
底物拓展
借助的反應(yīng)條件，研究了該反應(yīng)的底物范圍。發(fā)現(xiàn)分別帶有溴、氯和氟取代基的鄰鹵苯基乙腈在室溫下用條件與2a反應(yīng)時(shí)，產(chǎn)物很少。升溫后產(chǎn)物變多，而8b、8d的產(chǎn)量降低。結(jié)果表明鄰碘苯基乙腈1a對(duì)3a的堿基促進(jìn)合成最有效。
研究人員將各種鄰碘(雜)芳基乙腈和其他亞甲基活性化合物與范圍廣泛的芳基二硫酯反應(yīng)，以合成各種苯并噻吩及其雜融合類似物。通過使幾種碘雜芳基乙腈和各種二硫酯反應(yīng)來合成其他取代的苯并噻吩。結(jié)果顯示，帶有供電子甲氧基的鄰碘苯基乙腈基團(tuán)參與反應(yīng)，產(chǎn)率優(yōu)異。然而，用帶有吸電子取代基的鄰碘芳基乙腈時(shí)反應(yīng)并未成功。
接下來擴(kuò)展其他2-碘取代的活性亞甲基化合物，如2-碘苯乙酸酯，它們也能與各種二硫酯有效反應(yīng)，得到相應(yīng)的產(chǎn)物。苯并噻吩3s是生物活性微管蛋白抑制劑的甲氧基類似物。其他硫代羰基組分如異硫氰酸芳基酯、二(正丁基)三硫代碳酸酯和O,S-二甲基二硫代碳酸酯也可以與鄰碘苯基乙腈反應(yīng)，產(chǎn)率比較好。
反應(yīng)機(jī)理
從底物拓展的結(jié)果里發(fā)現(xiàn)，其他鄰鹵芳基乙腈5a、7a (X=Br、Cl、F)的活性比鄰碘苯基乙腈1a低得多，在室溫下沒有產(chǎn)物。這些結(jié)果排除親核取代機(jī)制，因?yàn)樵摲磻?yīng)不遵循親核取代的活性順序(F>Cl>Br>I)。在反應(yīng)中添加TEMPO自由基捕獲劑，就沒有硫烯醇環(huán)化產(chǎn)物。當(dāng)反應(yīng)在空氣中進(jìn)行時(shí)，產(chǎn)物收率只有8%，這些都表明自由基中間體參與了反應(yīng)的進(jìn)程。
根據(jù)之前的研究成果和目前的實(shí)驗(yàn)觀察，推測(cè)該反應(yīng)機(jī)制途徑。自由基過程是通過從二甲基陰離子到硫烯醇化中間體4a的單電子轉(zhuǎn)移(SET)引發(fā)的，以提供自由基陰離子物質(zhì)18A，其裂解后傳遞相應(yīng)的芳基自由基中間體18B以及碘離子。中間體18B中的硫烯醇化物陰離子在分子內(nèi)捕獲芳基，提供苯并噻吩自由基陰離子中間體19，然后作為起始硫醇化物4a的電子供體，提供最終產(chǎn)物3a和自由基陰離子18A，從而完成自由基鏈循環(huán)。
小結(jié)
本研究開發(fā)了一種簡(jiǎn)便、無過渡金屬催化的新方法，合成2,3-取代的苯并噻吩及其雜類似物。該反應(yīng)涉及鄰碘芳基乙腈和其他碘芳基活性亞甲基化合物與(雜)芳基二硫酯通過分子內(nèi)碳硫鍵形成的堿介導(dǎo)加成環(huán)化。該方法底物應(yīng)用范圍廣泛，也可以合成異噻吩。研究人員也提出了該反應(yīng)可能的自由基機(jī)理。在無金屬催化下，分子內(nèi)形成碳硫鍵、苯并噻吩的這種高產(chǎn)率合成方法尚未在其他文獻(xiàn)中報(bào)道。
參考文獻(xiàn)：
[1] Synthesis of Substituted Benzo[b]thiophenes via Base-Promoted Domino Condensation Intramolecular C?S Bond Formation. Org. Lett. 2021, 23, 1698?1702