簡介
鹽酸內(nèi)匹司他（Nepicastat）是一種有效的選擇性多巴胺β-水解酶抑制劑，IC50分別為8.5nM和9nM，對12種其他酶13種神經(jīng)遞質(zhì)受體幾乎沒有親和力。用于心室缺陷導致心力衰竭的心血管治療。
制備
將五氯化磷(2.2kg，10.6mol)在12L二氯甲烷中的懸浮液冷卻至5℃,在20分鐘內(nèi)加入(S)-4-(2,4-二氟苯基)-2-[(三氟乙?；?氨基]丁酸(3.1kg，9.9mol)。TLC跟蹤反應進度，確認反應完畢，將混合物攪拌30分鐘，控溫1-5℃滴加氯化鋁(4.3kg)在38.8L二氯甲烷中的溶液，攪拌反應1小時。然后將反應液加入28千克冰水和5.3千克濃鹽酸的溶液中。將混合物攪拌1小時并使溫度升至20℃，靜置后分離水層并用二氯甲烷(2×15L)萃取至TLC檢測無產(chǎn)物，合并有機層用純化水洗滌一次。有機層暫存，水相合并滴加飽和碳酸氫鈉水溶液調(diào)節(jié)pH至6，二氯甲烷萃取至水層無產(chǎn)物，然后用飽和食鹽水洗滌，所有的有機層合并用硫酸鈉干燥并過濾。濾液減壓濃縮后加入15L甲醇，繼續(xù)減壓蒸餾甲醇溶液以除去殘留的二氯甲烷，然后加入9.9升水，并升溫至56℃，冷卻至室溫，然后攪拌約12小時，過濾分離，固體用15L水洗滌后在室溫下真空干燥至恒重。將該物質(zhì)在90℃的溫度下溶解在5L的甲苯中，降溫至80℃加入10L的正庚烷，自然降溫至5℃并繼續(xù)攪拌約12小時，過濾分離，產(chǎn)品用15L正庚烷洗滌。氮氣保護下室溫真空干燥至恒重，得到中間體(S)-5,7-二氟-2-[(三氟乙酰基)氨基]-3,4-二氫-(2H)-萘-1-酮(2.0千克, 6.8mol),mp：142.4-144.6℃.[α]D-59.4°(c=0.994,CH3 OH)。
將中間體(S)-5,7-二氟-2-[(三氟乙酰基)氨基]-3,4-二氫-(2H)-萘-1-酮（1.1kg,3.8mol）和催化劑20%PD(OH)2/C(0.55kg，50％濕)加入11L三氟乙酸中，氮氣置換8次，然后用氫氣吹掃8次，室溫條件下將混合物在氫氣(壓力125psig)下劇烈攪拌反應24小時。TLC監(jiān)控反應進度，確認反應完畢，加入在1L三氟乙酸中的硫酸(1.1L，19.4mol)溶液，并在室溫條件下將混合物在氫氣(125psig)下再攪拌反應24小時，然后反應容器用氮氣置換，混合物墊硅藻土過濾并用11L三氟乙酸洗滌，收集濾液，加入2.8kg三水合乙酸鈉和80L水的溶液，將混合物冷卻至10℃，攪拌析晶，過濾分離，固體用10L冰水洗滌，氮氣保護下干燥得到中間體(S)-5,7-二氟-2-[(三氟乙?；?氨基]-1,2,3,4-四氫萘(0.8kg，2.9mol)，m.p.：159.9-160.9℃.[α]D-56.0°(c=1.01,CH3OH)。
將一水合氫氧化鋰(7.8g,0.2mol)和(S)-5,7-二氟-2-[(三氟乙?；?氨基]-1,2,3,4-四氫萘(20.8g,74.5mmol)添加到187mL甲醇和21mL水的溶液中，將混合物在回流下攪拌30分鐘并用200mL甲醇稀釋，然后加入60mL水、24.8mL濃鹽酸和4.2g活性炭攪拌30分鐘，然后通過硅藻土過濾，濾液75℃減壓蒸餾，剩余混合物冰浴中冷卻并靜置約60小時，過濾分離物質(zhì)，固體用水洗滌后，氮氣保護下室溫真空干燥至恒重，得到中間體(S)-5,7-二氟-1,2,3,4-四氫萘-2-基胺鹽酸鹽（14.8克，67.6摩爾），m.p.：>280℃。[α]D-66.2°（c=0.162，CH3OH）。
硫氰酸鉀(15.9g,162.6mmol)在氮氣保護下加熱至175℃干燥，然后氮氣保護下冷卻至35℃?zhèn)溆谩⒍u基丙酮(15.9g，176.7mmol)和(S)-5,7-二氟-1,2,3,4-四氫萘-2-基胺鹽酸鹽(30.0g,137.0mmol)的混合物加入540mL乙酸乙酯中，然后加入干燥的硫氰酸鉀，氮氣置換并加入40.83g冰醋酸，將反應混合物在35℃攪拌反應2小時并加入1.0mol/L硫酸（100mL），將混合物攪拌15分鐘，然后在冰浴中冷卻并加入2.5mol/L氫氧化鈉直至混合物的pH為7，靜置分液，有機層用50mL飽和碳酸氫鈉水溶液洗滌，然后用50mL飽和食鹽水洗滌后減壓蒸餾，將有機層濃縮至480mL，并冷卻至6℃保持12小時，得到結(jié)晶物質(zhì)，過濾分離物質(zhì)，固體用冷乙酸乙酯洗滌，將該物質(zhì)溶解在650mL乙酸乙酯和25mL水中。蒸餾混合物直至除去500mL揮發(fā)物。將混合物冷卻至室溫并攪拌45分鐘，得到結(jié)晶物質(zhì)，過濾分離，固體用冷乙酸乙酯洗滌，氮氣保護下真空干燥得到中間體(S)-5-羥甲基-1-(5,7-二氟-1,2,3,4-四氫萘-2-基)-1,3-二氫咪唑-2-硫酮(30.4克，107.4摩爾），mp：206-207℃.[α]D-40°(c=0.682, CH3OH)。
將甲酰胺(250mL,6.3mol)加熱至175℃，在30分鐘內(nèi)分批加入(S)-5-羥甲基-1-(5,7-二氟-1,2,3,4-四氫萘-2-基)-1,3-二氫咪唑-2-硫酮(25.0g，88.3mmol)，并將反應混合物在氮氣保護下攪拌1小時，冷卻至50℃并加入2.5g活性炭。將混合物冷卻至30℃，通過硅藻土過濾并用25mL甲酰胺洗滌，將濾液加熱至95℃，然后滴加1L水，在室溫下攪拌12小時，將混合物冷卻至0℃，得到結(jié)晶產(chǎn)物，過濾分離后干燥，將該物質(zhì)與按重量計大約5倍的70％THF/30％正己烷溶液攪拌5分鐘，過濾分離，固體用50％THF/50％己烷洗滌，干燥至恒重得到內(nèi)匹司他(S)-5-(氨基甲基)-1-(5,7-二氟-1,2,3,4-四氫萘-2-基)-1H-咪唑-2(3H)-硫酮(19.5g,62.7mmol),mp：245-246℃.[α]D+48.9°(c=0.613,DMSO)。
將(S)-5-(氨基甲基)-1-(5,7-二氟-1,2,3,4-四氫萘-2-基)-1H-咪唑-2(3H)-硫酮(19.1g，59.0mmol)加入400mL異丙醇，滴加25mL濃鹽酸(12.0M，25mL，300mmol)，加熱回流12分鐘并攪拌1小時40分鐘。減壓蒸餾除去150mL異丙醇，將混合物逐漸冷卻至室溫并攪拌3小時45分鐘過濾，固體用75mL異丙醇洗滌。氮氣保護下110-125℃真空干燥得到產(chǎn)物鹽酸內(nèi)匹司他(15.6g,47.1mmol),mp：251.9℃，[α]D+10.2°（c=0.500，DMSO）。
應用
用于心室缺陷導致心力衰竭的心血管治療。
參考文獻
【1】US5438150,1995,A