背景及概述^[1]

酒石酸托特羅定是美國(guó)Pharmacia & Upjohn公司研發(fā)的新型毒蕈堿受體拮抗劑，能競(jìng)爭(zhēng) 性的與M受體結(jié)合，從而阻斷神經(jīng)遞質(zhì)乙酰膽堿與M受體的結(jié)合，可有效抑制逼尿肌的收縮， 從而緩解尿頻、尿急和急迫性尿失禁等癥狀，其代謝產(chǎn)物對(duì)M受體的選擇性更強(qiáng)。1998年首 次在瑞士上市，臨床主要用于由膀胱過(guò)動(dòng)癥引起的尿頻、尿急和急迫性尿失禁等癥狀，由于 其良好的療效和較小的毒副作用而受到廣泛應(yīng)用。

制備^[1]

在250ml三口瓶，加入肉桂醇(20g，0.15mol)，然后再加入DCM(50ml)，攪拌溶清。 用冰水浴將反應(yīng)物溶液降溫至5-10℃，然后滴加36.5％鹽酸125ml(1.48mol)。滴加完畢后撤 去冰水浴，15℃反應(yīng)4小時(shí)。TLC監(jiān)控反應(yīng)完成，靜置分層，分液，水相然后加入二氯甲烷 50ml萃取一次，分液，合并有機(jī)相，用6％的碳酸氫鈉溶液50ml洗滌一次，分液。用100ml 純化水分兩次洗滌二氯甲烷層，收集二氯甲烷層，然后用無(wú)水硫酸鈉干燥1h，過(guò)濾，濃縮得 肉桂基氯產(chǎn)品22.9g，產(chǎn)率：100％，GC純度97％。

將肉桂基氯(49.6g，0.325mol)，二異丙胺(65.8g，0.65mol)，碘化鉀(2.7g，0.01625mol) 依次加入到500ml三口瓶，加熱至100℃回流反應(yīng)8h.TLC監(jiān)控反應(yīng)完成，將反應(yīng)液轉(zhuǎn)移至 2L三口瓶，依次加純化水1000ml，二氯甲烷260ml，萃取分層。水層再次分別加入二氯甲烷 130ml萃取兩次。合并有機(jī)相，用200ml純化水洗滌，分層，有機(jī)相用無(wú)水硫酸鈉干燥1h， 過(guò)濾，濃縮有機(jī)相。濃縮產(chǎn)品轉(zhuǎn)移至1L三口瓶中，加500ml純化水，260ml甲苯，用36.5％HCl 調(diào)節(jié)pH至2，分層。分別用甲苯130ml洗滌兩次水層，分層取水相。水相用NaOH溶液調(diào)節(jié) pH至12，加入正己烷260ml萃取，分層取有機(jī)相，再次加入正己烷130ml萃取水相，合并兩 次有機(jī)層，用純化水400ml分兩次洗滌有機(jī)相，分層取有機(jī)相，加無(wú)水硫酸鈉干燥1h，過(guò)濾， 濃縮得N，N-二異丙基-3-苯基-2-丙烯基-1-胺67.1g，產(chǎn)率：95％，GC純度98％。

在250ml三口瓶中，依次加入N，N-二異丙基-3-苯基-2-丙烯基-1-胺(10g，0.046mol)， 對(duì)甲苯酚(25.5g，0.235mol)，多聚磷酸(16g，規(guī)格：105％H3PO4 basis)加，加熱至110 ℃反應(yīng)4h。TLC監(jiān)控反應(yīng)完成，冷卻至室溫，向反應(yīng)瓶中分別加入乙酸乙酯100ml和純化水 100ml，在攪拌條件下，用碳酸鈉水溶液調(diào)節(jié)pH至9-10，靜置分層，收集有機(jī)相，水相再次 用乙酸乙酯層萃取，分層，收集有機(jī)相，合并兩次有機(jī)相，用200ml純化水分2次洗滌，分 液，硫酸鈉干燥1h，過(guò)濾，濃縮得油狀產(chǎn)物13.6g，產(chǎn)率：95％，HPLC純度96％。

在250ml三口瓶中，加入外消旋托特羅定油狀物(13g，40mol)托特羅定油狀物，然后 加入乙酸乙酯80ml，再加入純化水80ml，攪拌，升溫至45℃，緩慢滴加33％的溴化氫醋酸溶 液15ml，緩慢析出白色固體產(chǎn)物，約30min滴加完畢，然后緩慢降溫至室溫，用冰水浴降溫 至5到10℃養(yǎng)晶1h。抽濾，用冰水80ml分兩次洗固體。收集白色固體產(chǎn)物，在60℃下真空 干燥3h，得托特羅定氫溴酸鹽14.8g。產(chǎn)率91.5％，HPLC純度：98.7％。

在250ml三口瓶中，加入外消旋托特羅定氫溴酸鹽(25g，61.4mmol)，然后加入二 氯甲烷300ml，攪拌，用碳酸鈉水溶液調(diào)節(jié)pH至10，靜置分層，收集有機(jī)相，水相再次用二 氯甲烷100ml萃取，分層，收集有機(jī)相，合并兩次有機(jī)相，用200ml純化水分2次洗滌，分 液，收集二氯甲烷層，用無(wú)水硫酸鈉干燥1h，過(guò)濾，濃縮得外消旋托特羅定游離堿20g，產(chǎn) 率：99％。

在250ml三口瓶中，加入上述外消旋托特羅定游離堿(20g，61.4mmol)溶于200ml無(wú)水 乙醇，加熱至600C。L-(+)酒石酸(10.2g，67.5mmol)溶于熱的無(wú)水乙醇200ml中，緩慢滴 加入上述溶液，加完后回流1h，然后緩慢降溫至0℃，養(yǎng)晶24h，抽濾，用80ml冰乙醇分兩 次洗滌固體產(chǎn)物，40℃條件減壓干燥，得產(chǎn)物12.2g，產(chǎn)率：46％。

在250ml三口燒瓶之中加入酒石酸托特羅定粗品(12.2g，28.2mmol)，然后在加入80ml 無(wú)水乙醇回流0.5h，然后緩慢降溫室溫，靜置養(yǎng)晶24h，抽濾，用40ml冰乙醇洗滌固體產(chǎn)物， 40℃條件減壓干燥，得酒石酸托特羅定精品9.75g，產(chǎn)率：80％。HPLC純度：99.8％，ee值99.9％， [a]25(1％，methanol)＝27.80。

參考文獻(xiàn)

[1] [中國(guó)發(fā)明,中國(guó)發(fā)明授權(quán)] CN201210527642.8 一種酒石酸托特羅定的合成方法