背景及概述^【1】

富馬酸非索羅定 (fesoterodinefumarate/Toviaz)是 Pfizer公司開(kāi)發(fā)的一個(gè)膀胱過(guò)度活動(dòng)綜合征治療新藥 , 2008年 10月獲得美國(guó) FDA批準(zhǔn) 。富馬酸非索羅定屬前體藥物 ,口服后在血中經(jīng)迅速水解轉(zhuǎn)化為 5 -羥基甲基托特羅定 (5 -HMT),后者也是托特羅定的活性代謝物 。 5 -HMT為毒蕈堿受體拮抗劑 ,體外試驗(yàn)顯示其對(duì)毒蕈堿受體亞型沒(méi)有選擇性 。富馬酸非索羅定為緩釋片 ,一日 1次口服用藥 ,獲準(zhǔn)適應(yīng)證是用于治療膀胱過(guò)度活動(dòng)綜合征癥狀如高頻尿 、尿急迫感和 (或 )急迫性尿失禁 。富馬酸非索羅定有 4 mg和 8mg兩種規(guī)格 ,患者接受該藥治療時(shí)應(yīng)以 4 mg/d開(kāi)始 ,而后可視治療響應(yīng)程度提高劑量至最高 8 mg/d,通常治療 2 ～ 8wk后能獲療效 。但中至重度肝或腎功能損害患者使用富馬酸非索羅定時(shí)下調(diào)劑量至 4 mg/d。與其他所有抗毒蕈堿藥物相似 ,患者若在接受富馬酸非索羅定治療的同時(shí)還服用細(xì)胞色素 P450 3A4酶抑制藥物必須謹(jǐn)慎 。這類藥物包括克拉霉素 (clarithromycin)和蛋白酶抑制劑等 ,與富馬酸非索羅定共用會(huì)提高 5 -HMT的血漿水平 ,從而提高副反應(yīng)發(fā)生率 。富馬酸非索羅定用藥的注意事項(xiàng)和禁忌證均與其他抗毒蕈堿藥物相同 。

藥理作用^{【1】【2】}

本品是競(jìng)爭(zhēng)性膽堿受體拮抗劑，口服后經(jīng)非特異性酯酶迅速水解成活性代謂十產(chǎn)物5-羥甲基托特羅定(5．hydroxymeth—yl tolterodine)，發(fā)揮抗膽堿作用，作用于膀胱平滑肌治療膀胱過(guò)度活動(dòng)癥(overactive blad．der syndrome，OAB)。

藥代動(dòng)力學(xué)^【2】

吸收本品口服吸收良好，進(jìn)入體內(nèi)后迅速水解成其活性代謝產(chǎn)物，在血漿中檢測(cè)不到原藥。活性代謝物的生物利用度52％。在4～28 nag內(nèi)單劑量或多次給予本品后，活性代謝物的血漿濃度和給藥劑量成比例。給藥后5 h血藥濃度達(dá)峰，多次給藥后無(wú)蓄積。食物對(duì)本品的藥動(dòng)學(xué)無(wú)影響。

分布  活性代謝物的血漿蛋白結(jié)合率較低(約50％)，主要結(jié)合于白蛋白和僅，一酸性糖蛋白。靜脈輸注活性代謝物后測(cè)得的平均穩(wěn)態(tài)分布容積169 L。

代謝  活性代謝物在肝臟中主要通過(guò)CYP2D6和CYP3A4進(jìn)一步代謝為羰基、羰基．Ⅳ．異丙基和N一去異丙基代謝物，這些產(chǎn)物幾乎沒(méi)有抗膽堿活性。對(duì)于少數(shù)CYP2D6慢代謝者(大約7％白種人和2％的美國(guó)黑種人)，其活性代謝物和AUC分別較快代謝者增加1．7和2倍。

排泄活性代謝物主要經(jīng)肝代謝和腎排泄方式消除?？诜撬髁_定后，70％經(jīng)尿液排出體外，其中活性代謝物占16％，羰基代謝物占34％，羰基一Ⅳ一去異丙基代謝物占18％，N-去異丙基代謝物占l％，另有7％左右經(jīng)糞便排出體外。靜脈給予活性代謝物后測(cè)得的終末半衰期約4 h，口服給藥后的終末半衰期約7 h。

特殊人群年齡和性別對(duì)本品的藥動(dòng)學(xué)無(wú)影響。白種人和黑種人的藥動(dòng)學(xué)參數(shù)無(wú)顯著差異。中度肝功能不全者(Child．PughB)，其活性代謂f物的C。。、和AUC比肝功能正常者分別高1．4和2．1倍。輕中度腎功能不全者無(wú)需調(diào)整劑量。

臨床研究  

2個(gè)為期12周的Ⅲ期隨機(jī)雙盲對(duì)照臨床研究證實(shí)了非索羅定用于治療有癥狀的[包括尿頻、尿急和急迫性尿失禁(UUIs，urgency urinary incontinence)]膀胱過(guò)度活動(dòng)癥的療效。人選標(biāo)準(zhǔn)要求患者有膀胱過(guò)度活動(dòng)癥狀的時(shí)間超過(guò)6個(gè)月，每日至少有8次排尿，在3 d的時(shí)間里至少有6次尿急或3次急迫性尿失禁發(fā)作?；颊弑浑S機(jī)分為本品4 mg／d組，8 mg／d組和安慰劑組。

研究結(jié)果表明，本品可以減少膀胱過(guò)度活動(dòng)癥患者的尿頻、尿急和急迫性尿失禁的次數(shù)，顯著改善患者的生活質(zhì)量。

適應(yīng)證

用于治療伴有急迫性尿失禁、尿急、尿頻癥狀的膀胱過(guò)動(dòng)癥患者。

不良反應(yīng) 

最常見(jiàn)的不良反應(yīng)是口干，在Ⅱ期和Ⅲ期臨床試驗(yàn)中(患者總計(jì)2 859名，服用本品的2 288名，服藥時(shí)間8～12周)觀察到的安慰劑組、本品4 mg／d和8 mg／d口干的發(fā)生率分別為7％、19％和35％，因口干導(dǎo)致停藥的發(fā)生率分別為0．4％、0．4％和0．8％。其次常見(jiàn)的不良反應(yīng)是便秘，安慰劑組、本品組4 mg／d和8 mg／d便秘的發(fā)生率分別為2％、4％和6％。其他報(bào)告的不良事件還包括食欲不振、惡心、上腹痛、泌尿系統(tǒng)感染、上呼吸道感染、眼干、尿痛、尿潴留、咳嗽、外周水腫、背痛、失眠、肝功能異常、皮疹等。

在Ⅱ期和Ⅲ期臨床試驗(yàn)中觀察到的安慰劑組、本品4 mg／d和8 mg／d的嚴(yán)重不良反應(yīng)發(fā)生率分別為1．9％、3．5％和2．9％。除4例外，所有的嚴(yán)重不良事件都被研究者評(píng)價(jià)為與研究藥物無(wú)關(guān)或不可能有關(guān)，這4例嚴(yán)重的不良事件分別為心絞痛、胸痛、胃腸炎和心電圖顯示的QT間期延長(zhǎng)。在隨后進(jìn)行的開(kāi)放性延長(zhǎng)式臨床研究中觀察到的不良反應(yīng)與Ⅱ期和Ⅲ期臨床研究中觀察到的不良反應(yīng)相似。接近2 200名患者在為期3年的研究中，被研究者判斷為可能與研究藥物有關(guān)的超過(guò)1次的嚴(yán)重不良事件包括尿潴留(3例)、憩室炎(3例)、便秘(2例)、腸易激綜合征(2例)和心電圖QT校正間期延長(zhǎng)(2例)。

禁忌癥 

患有尿潴留、胃潴留或未控制的閉角型青光眼的患者禁用本品。因強(qiáng)大的抗

膽堿作用，膀胱出口梗阻、胃腸道動(dòng)力減低、已經(jīng)控制的閉角型青光眼和重癥肌無(wú)力的患者慎用本品。

藥物相互作用^【2】 

本品與其他抗膽堿藥物使用時(shí)，可能增加不良反應(yīng)(如口干、便秘、尿潴留)的頻率和／或嚴(yán)重性。由于對(duì)胃腸道運(yùn)動(dòng)的抗膽堿作用，抗膽堿藥物可能改變某些與之一起服用藥物的吸收。本品的活性代謝物在體外試驗(yàn)中的治療濃度下，不抑制CYPlA2、286、2C8、2C9、2C19、2D、2E1和3A4，也不誘導(dǎo)CYPlA2、286、2C9、2C19和3A4。與CYP3A4強(qiáng)抑制劑，如酮康唑、伊曲康唑和克拉霉素合用時(shí)，本品的和AUC都升高，建議其日劑量不超過(guò)4 mg；與CYP3A4誘導(dǎo)劑如利福平合用時(shí)，本品的C…AUC都下降，但無(wú)需調(diào)整劑量。與CYP2D6抑制劑合用，或患者為CYP2D6慢代謝者，亦無(wú)需調(diào)整劑量。

用法與用量

本品用于治療有尿頻、尿急和急迫性尿失禁癥狀的膀胱過(guò)度活動(dòng)癥。常用劑量是每次4 mg(每13 1次)，根據(jù)個(gè)體反應(yīng)和耐受性，劑量可以增至8 mg每13 1次。嚴(yán)重腎功能不全(CL。<30 mL／min)和服用CYP3A4強(qiáng)抑制劑(如酮康唑、伊曲康唑和克拉霉素)者的日劑量不得超過(guò)4 mg。嚴(yán)重肝功能不全的患者不推薦使用本品。本品應(yīng)和液體一起整片吞服，不得咀嚼、掰開(kāi)或壓碎。

參考文獻(xiàn)

[1]馬培奇.膀胱過(guò)度活動(dòng)綜合征治療新藥富馬酸非索羅定[J].上海醫(yī)藥,2009,30(04):175-176.

[2]鄒栩，任文霞主編,世界新藥動(dòng)態(tài)與分析,第二軍醫(yī)大學(xué)出版社,2010.10,第140頁(yè)