背景及概述[1][2]
琥珀酸舒馬曲坦(sumatriptan succinate),化學名為3-(2-二甲胺基)乙基-N-甲基-1H-吲哚-5-甲磺酰胺琥珀酸鹽,是由英國葛蘭素公司研制,于 1991 年 2 月在荷蘭等國上市,是用于治療急性偏頭痛的首個曲坦類藥物。本品做為抗偏頭痛藥,是高度選擇性 5-羥色胺受體(5-HT1B/1D)激動劑,逆轉(zhuǎn)偏頭痛時顱內(nèi)血管擴張,減輕血漿蛋白外滲,從而改善腦血流量,緩解偏頭痛的癥狀。對于偏頭痛急性發(fā)作的治療具有良好的治療效果和較低的副作用,市場應用前景廣闊。
Avanir公司的舒馬曲坦鼻吸粉劑(sumatriptan nasal powder,Onzetra xsail)于 2016年1月獲 FDA批準用于治療急性和無先兆的成年偏頭痛患者。該藥是血清素 5-HT1B/1D受體激動劑,與人類5-HT1B/1D受體以高親和力結(jié)合,可能通過對顱內(nèi)血管與三叉神經(jīng)感覺神經(jīng)的5-HT1B/1D受體激動效應,導致腦血管收縮和抑制促炎性神經(jīng)肽的釋放以達到治療偏頭痛的效果。Onzetra xsail為鼻腔給藥的粉末,配以xsail呼吸動力輸送裝置。推薦劑量為22mg,通過鼻甲給藥,每鼻孔11 mg。24 h內(nèi)劑量不應超過2劑(44 mg),間隔2 h以上使用。
制備[2]
以乙醚和五氧化二磷在氯仿中反應制備 EPP,其產(chǎn)物為混合物,合成路線見圖1;以市售的4-肼基-N-甲基苯甲磺酰胺鹽酸鹽與4-二甲基氨基-1,1-二乙氧基縮醛在鹽酸水溶液中反應生成中間體3,中間體3在已經(jīng)制備好的EPP 作為催化劑的條件下進行環(huán)合反應生成吲哚環(huán),即得到舒馬曲坦粗品4,再與琥珀酸5在甲醇中成鹽最終得到琥珀酸舒馬曲坦6,合成路線見圖2。
劑型[4]
1 口服制劑
口服片劑使用方便, 患者依從性、耐受性好,費用低,但作用慢,出現(xiàn)惡心癥狀的患者難以服用。為挽救2006年專利到期的險境,葛蘭素史克日前推出其重磅炸彈藥物偏頭痛治療藥物 Imitrex(琥珀酸舒馬曲坦)片劑的新劑型。該制劑可被胃酸快速崩解,因而起效更快,由此帶來的益處是可以降低疾病發(fā)作時的嘔吐癥狀。琥珀酸舒馬曲坦是個用于治療偏頭痛的曲坦類藥物,于1992年率先在美國上市。該藥的口服片劑亦于 20 世紀 90 年代早期上市。舒馬曲坦口服片無論是 25mg 還是50mg 在 2h 內(nèi)有效率都可達到 60%~80%,優(yōu)于麥角胺十咖啡因的合劑, 尤其適用于伴自主神經(jīng)癥狀的患者。
2 混懸液
分 別 以 Ora-Sweet, Ora-Sweet SF 和 Syrpaltasyrups 配置3種5mg/mL 的琥珀酸舒馬曲坦混懸液在 4℃避光條件下可穩(wěn)定21d?;鞈乙簲y帶方便、服用簡單、質(zhì)量穩(wěn)定,方便兒童、老人和吞咽困難的患者服用。
3 皮下注射劑
皮下注射起效更快,10min內(nèi)頭痛、視物不清、盲點等癥狀即可緩解,這種快速的藥物吸收對于減輕偏頭痛非常關(guān)鍵,因為達到治療血藥濃度的速度越快以及血漿峰濃度越高,從整體上減輕偏頭痛的效果就越好。與安慰劑比較,皮下注射給藥10 min后,可有效減輕偏頭痛。2h后,頭痛響應率(頭痛由中、重度減至輕微或消失的有效率)為80%,60%~65%的患者無頭痛癥狀。但大約有40%偏頭痛病史較長的患者會復發(fā),需第2次注射或采取其他治療方法。
4 透皮吸收制劑
用甲基纖維素、聚乙烯吡咯(烷)酮、聚乙烯吡咯烷酮- 聚乙烯等聚合物制成琥珀酸琥珀酸舒馬曲坦透皮吸收制劑,該系統(tǒng)用丙二醇或山梨(糖)醇作為增塑劑; 異丁烯酸共聚物作為膠粘劑; 5%氮酮在整個系統(tǒng)中作為頭皮吸收促進劑。由水、異辛烷、山梨坦酯、脫水山梨醇單棕酸酯以及吐溫 60 等組成的有機凝膠的藥物釋放特性被研究, 在改系統(tǒng)中琥珀酸舒馬曲坦從豬皮膚中透過速度為0.231 mg/h/cm2。一種新型的離子電滲療法琥珀酸舒馬曲坦給藥系統(tǒng),NP101 被成功開發(fā), 該系統(tǒng)用電流來促使琥珀酸舒馬曲坦透過完整的皮膚,進入皮下組織, 但是該系統(tǒng)的副作用較大。體內(nèi)試驗表明,電導經(jīng)皮給藥后,琥珀酸舒馬曲坦的藥物代謝動力學參數(shù)與口服、經(jīng)鼻、直腸給藥后相當,但是不能與皮下注射相比。
5 鼻噴霧劑
對于那些出現(xiàn)惡心和嘔吐癥狀、難以耐受口服制劑的患者,鼻噴劑是一種快速有效的選擇。與皮下給藥比較,其優(yōu)點是用藥方便,減輕頭痛起效快,但對鼻腔有刺激作用,口苦感,使用不當時,藥物吸收效果不理想等。鼻腔給藥已成為一種方便、實用的給藥方法,適合多種藥物。在歐洲只有琥珀酸舒馬曲坦鼻噴霧劑被允許用于12~17歲青年的急性偏頭痛,通過對七個項目的研究結(jié)果進行比較,研究者發(fā)現(xiàn)該用法的安全、有效,且有很好的耐受性,其療效可以與琥珀酸舒馬曲坦鼻噴霧用于成人相媲美。
臨床應用[3]
偏頭痛是頭痛最常見的病因,約有15%人口罹患此病,女性通常多于男性。偏頭痛是一種良性但反復發(fā)作性的頭痛,可伴有惡心、嘔吐和(或)神經(jīng)功能障礙。偏頭痛的病理生理復雜,一般認為其起源于腦神經(jīng)血管, 并且由腦干、皮質(zhì)、皮質(zhì)下的相關(guān)調(diào)節(jié)機制參與。
偏頭痛通常采取藥物治療,在偏頭痛的急性期可以采用單用或聯(lián)用鎮(zhèn)痛劑及曲普坦類控制發(fā)作。非甾體類藥物一方面可通過其鎮(zhèn)痛作用緩解頭痛,另一方面,其抗炎作用有助于減輕三叉神經(jīng)節(jié)處的神經(jīng)源性炎癥;而曲普坦類則可以減輕血管收縮并阻斷至三叉神經(jīng)核團信號的傳導從而減輕末梢致敏。采用舒馬曲坦聯(lián)合萘普生治療偏頭痛急性發(fā)作,大部分患者能在4h內(nèi)頭痛及伴隨癥狀明顯好轉(zhuǎn),總有效率達93.8%, 明顯高于其他組,且對伴隨癥狀惡心、嘔吐、畏光或畏聲等均有滿意的治療作用。
主要參考資料
[1]黃世杰.舒馬曲坦鼻吸粉獲FDA批準用于治療偏頭痛[J].國際藥學研究雜志,2016,43(03):480.
[2]杜國新,朱君.琥珀酸舒馬曲坦的合成[J].遼寧化工,2013,42(09):1045-1046+1049.
[3]陸強彬.舒馬曲坦聯(lián)合萘普生治療急性期偏頭痛效果分析[J].中國誤診學雜志,2012,12(04):810.
[4]鄭文秀,管宜河.琥珀酸舒馬曲坦的劑型研究[J].浙江化工,2008(08):24-25.