【背景及概述】[1][2]
癲癇病是人類最古老的疾病之一，具WHO統(tǒng)計(jì)，目前全球癲癇病患者約有5000萬人，其中80%的人在發(fā)展中國家，中國約有600萬人，且每年有38萬新發(fā)現(xiàn)的癲癇患者，以兒童和青少年居多，對人類的危害較大，到目前為止，治療癲癇的手段還是長期應(yīng)用抗癲癇藥物。。
丙戊酸半鈉是新一代丙戊酸類衍生物，是由等摩爾的丙戊酸和丙戊酸鈉組成的低分子聚合物，其抗驚厥活性與丙戊酸鈉相同。由于丙戊酸鈉極易吸潮，在制成制劑或制劑的穩(wěn)定性方面存在嚴(yán)重的問題，丙戊酸半鈉與丙戊酸鈉相比，吸潮性有了明顯的改善， 從而在制備工藝及制劑穩(wěn)定性方面有了更大的優(yōu)越性 。丙戊酸半鈉商品名為DEPAKOTE ER，其抗癇譜廣、療效好，較丙戊酸鈉不良反應(yīng)輕，藥物相互作用少，是目前治療癲癇的一線藥物，在臨床上應(yīng)用較廣泛，其原研廠家為美國雅培公司，尚無國內(nèi)制藥企業(yè)生產(chǎn)。
丙戊酸半鈉于1983年4月由美國Abbott Laboratries公司首次研發(fā)上市， 其主要用于治療癲癇和雙相情感障礙，也可以用于治療偏頭痛和精神 分裂癥。丙戊酸半鈉可用來控制癲癇患者的失神發(fā)作、強(qiáng)直陣攣發(fā)作、復(fù)雜部分性發(fā)作，以及Lennox-Gastaut綜合征相關(guān)的發(fā)作。丙戊酸半鈉在胃腸道解離成丙戊酸離子，通過結(jié)合并抑制 GABA轉(zhuǎn)氨酶而起作用。目前丙戊酸半鈉在國內(nèi)還未生產(chǎn)銷售，國外上市的丙戊酸半鈉制劑有腸溶片和緩釋片兩種劑型，為了滿足我國市場需求，需要開發(fā)研制新的丙戊酸半鈉劑型。
【適應(yīng)癥】[3]
1. 急性治療與雙相情感障礙相關(guān)的躁狂或混合發(fā)作紊亂，有無精神病特征；
2. 復(fù)方部分性癲癇發(fā)作以及簡單和復(fù)雜的癲癇發(fā)作癲癇發(fā)作的單藥治療和輔助治療；
3. 多種癲癇發(fā)作類型，包括失神發(fā)作類型的輔助治療；
4. 預(yù)防偏頭痛。
【規(guī)格】[3]
片劑：250mg及500mg
【用法用量】[3]
每日一次口服。應(yīng)該整個吞下，不應(yīng)該被壓碎或咀嚼。
1. 躁狂癥：初始劑量為25毫克/千克/天，盡可能快地增加達(dá)到治療反應(yīng)或所需的血漿水平。該推薦劑量為60毫克/千克/天。
2. 復(fù)雜部分性癲癇發(fā)作：從10至15毫克/千克/天開始，增加至1每周間隔5至10毫克/千克/天，以達(dá)到臨床響應(yīng)； 如果反應(yīng)不理想，檢查丙戊酸鹽血漿水平；查看轉(zhuǎn)換為單一療法的完整處方信息。推薦劑量為60 mg / kg /天。
3. 缺失癲癇發(fā)作：從15 mg / kg /天開始，每隔1周增加一次5至10毫克/千克/天，直至癲癇發(fā)作控制或限制副作用。推薦劑量為60 mg / kg /天。
4. 偏頭痛：建議起始劑量為500毫克/天，持續(xù)1周，此后增加到1000毫克/天。
【藥理作用】[3]
丙戊酸半鈉在胃腸道中解離成的丙戊酸鈉離子。丙戊酸的作用機(jī)制治療效果尚未確定。有人提出，它在癲癇中的活動與大腦增加γ-氨基丁酸（GABA）的濃度有關(guān)。
【藥代動力學(xué)】[3]
吸收/生物利用度：餐后單劑量給予丙戊酸半鈉片劑的絕對生物利用度約為90％；靜脈輸液：當(dāng)以相等的總?cè)談┝拷o予時，DEPAKOTE ER的生物利用度低于DEPAKOTE（丙戊酸半鈉）的生物利用度；延遲釋放片劑：在健康受試者（N = 82）和癲癇受試者（N = 86）的五項(xiàng)多劑量研究中，在禁食和非禁食條件下給藥，每日一次給予DEPAKOTE ER，平均生物利用度為89％。
分布：丙戊酸鹽的血漿蛋白結(jié)合是濃度依賴性的，并且游離部分在130 mcg / mL時從約10％增加至50％，40 mcg / mL時至18.5％。老年人、慢性肝病患者、腎功能不全患者和其他藥物（如阿司匹林）的存在下，丙戊酸鈉的蛋白質(zhì)結(jié)合減少。腦脊液中的丙戊酸鹽濃度（CSF）接近血漿中未結(jié)合的濃度（約占總量的10％）濃度）。
代謝：丙戊酸鹽幾乎完全被肝臟代謝。在單一療法的成年患者中，出現(xiàn)30-50％的給藥劑量尿液中的葡萄糖醛酸結(jié)合物。線粒體β-氧化是另一種主要的代謝途徑，通常占到過去40％的劑量。通常，少于15-20％的劑量通過其他氧化機(jī)制消除。不到3％的劑量在尿液中排泄不變。劑量與丙戊酸鈉總濃度之間的關(guān)系是非線性的；濃度不會與代謝成比例增加，但更確切地說，由于可飽和的血漿蛋白結(jié)合而增加，未結(jié)合藥物的動力學(xué)是線性的。
消除：丙戊酸鈉的平均血漿清除率和分布容積為0.56L / hr / 1.73m2 和11 L / 1.73 m2。游離丙戊酸鹽的平均血漿清除率和分布容積為4.6L / hr / 1.73m2和92 L /1.73 m2。對于丙戊酸鹽單一療法，口服給藥方案為250至1000mg，范圍為9至16小時。
【不良反應(yīng)】[3]
1. 成人報告最常見的不良反應(yīng)（報告> 5％）研究是惡心，嗜睡，頭暈，嘔吐，虛弱，腹痛，消化不良，皮疹，腹瀉，食欲增加，震顫，體重增加，背痛，脫發(fā)，頭痛，發(fā)燒，厭食，便秘，復(fù)視，ambylopia /模糊，共濟(jì)失調(diào)，眼球震顫，情緒不穩(wěn)定，思維異常，失憶，流感綜合癥，感染，支氣管炎，鼻炎，瘀斑，外周水腫，失眠，緊張，抑郁，咽炎，呼吸困難，耳鳴。
2. 最常見的與藥物相關(guān)的不良反應(yīng)（報告> 5％和5％）在受控的小兒躁狂癥中報告的安慰劑率的兩倍研究是惡心，上腹痛，嗜睡，增加氨，胃炎和皮疹。
【注意事項(xiàng)】[3]
1. 肝臟疾病或顯著的肝功能障礙、已知對藥物過敏、尿素循環(huán)障礙患者禁用；
2. 具有肝毒性，監(jiān)測肝功能；
3. 致畸作用，權(quán)衡使用期間的好處懷孕對胎兒的風(fēng)險；
4. 胰腺炎患者通常應(yīng)停止使用；
5. 起血小板減少患者應(yīng)監(jiān)測血小板計(jì)數(shù)和凝血試驗(yàn)；
6. 高氨血癥和高氨血癥性腦病患者應(yīng)測量氨水平，如出現(xiàn)不明原因的嗜睡和嘔吐或改變精神狀態(tài)，以及同時使用的托吡酯，考慮停用丙戊酸鹽治療；
7. 體溫過低，在丙戊酸鹽治療期間報道了體溫過低有或沒有相關(guān)的高氨血癥。這種不良反應(yīng)可以同時使用托吡酯的患者也會發(fā)生。
8. 多器官超敏反應(yīng)停止使用。
9. 老年人可能會出現(xiàn)嗜睡。
【制備】 [4]
以丙二酸二乙酯為原料，在醇鈉存在的條件下，與溴丙烷縮合得二丙基乙酰乙酸酯，再水解和脫羧反應(yīng)制得丙戊酸，進(jìn)一步反應(yīng)生成雙丙戊酸鈉。該工藝操作簡單、原料廉價易得、環(huán)境友好，更適宜工業(yè)生產(chǎn)。
【主要參考資料】
[1] 孟愛紅；穆子齊；蘇貴勇；范興山.丙戊酸半鈉腸溶片及其制備方法CN201110221101.8 ，申請日2011-08-03
[2] 陶晶；林松文；鐘學(xué)超；鄧小兵.一種制備丙戊酸半鈉的方法 CN201110457095.6 ，申請2011-12-30
[3] HIGHLIGHTS OF PRESCRIBING INFORMATION. Depakote ER (divalproex sodium) extended release tablets for oral administration Initial U.S Approval: 2000
[4] 馮亭亭, 羅飛, 羅興才, 等. 雙丙戊酸鈉合成工藝改進(jìn)研究[J]. 河北北方學(xué)院學(xué)報: 自然科學(xué)版, 2016, 32(6): 1-3.