背景及概述[1]
鹽酸美金剛是德國Merz公司研制的一種優(yōu)良的癡呆癥治療藥，其化學(xué)名為：1-氨基-3，5-二甲基金剛烷鹽酸鹽，分別于2002年和2003年被歐洲CPMP和美國FDA批準(zhǔn)用于治療中、重度阿爾茲海默癥。2006年在中國以商品名易倍申（Ebixa）獲準(zhǔn)銷售。
谷氨酸作為腦中最常見的興奮性神經(jīng)遞質(zhì)，與癡呆患者腦中神經(jīng)細(xì)胞死亡密切相關(guān)。谷氨酸濃度增加或神經(jīng)節(jié)對(duì)谷氨酸敏感性增強(qiáng)均可增加受體NMDA、AMPA與谷氨酸結(jié)合，引起電壓調(diào)控性鈣通道開放或者激活磷酸肌醇環(huán)路，使內(nèi)鈣超載，導(dǎo)致神經(jīng)細(xì)胞凋亡。
鹽酸美金剛可非競爭性阻斷NMDA受體，降低谷氨酸引起的NMDA受體過度興奮，防止細(xì)胞凋亡，從而改善記憶，增強(qiáng)患者認(rèn)知功能。由于鹽酸美金剛與NMDA受體親和力呈低、中度，因此，在阻斷谷氨酸興奮性毒性的同時(shí)，不妨礙谷氨酸參與正常學(xué)習(xí)記憶的生理功能。臨床研究證實(shí)其對(duì)血管型癡呆和阿爾茨海默型癡呆均有良好的療效，這是目前其他各類在研的癡呆癥治療藥所不具備的優(yōu)勢，因而該藥具備良好的經(jīng)濟(jì)和社會(huì)效益。
制備[1-2]
報(bào)道一、
將1-溴-3,5-二甲基金剛烷100g、尿素98.8g加入反應(yīng)瓶中，加入800ml乙醇，濃鹽酸5ml，于油浴中回流反應(yīng)15小時(shí)，反應(yīng)溫度120℃，稍冷卻，減壓蒸干溶劑。向殘留物中加入65.6g氫氧化鈉，1400ml純化水，100℃下，回流反應(yīng)12小時(shí)，冷卻，用氯仿萃取2-3次，合并氯仿層，用無水硫酸鈉干燥，抽濾，濾液減壓濃縮至干，得黃色油狀物，為美金剛粗品。向美金剛粗品中加飽和氯化氫異丙醇溶液800ml，攪拌3小時(shí)，析出白色固體，抽濾，濾餅用少量異丙醇溶液泡洗，抽干。用氯仿700ml重結(jié)晶，得1-氨基-3，5-二甲基金剛烷鹽酸鹽(即鹽酸美金剛)精制品75.4克。mp.289-291℃，總收率85％。1-溴-3,5-二甲基金剛烷、尿素與氫氧化鈉的摩爾比為1:4:4。
經(jīng)檢測，m/z180.2可以確認(rèn)，本發(fā)明終產(chǎn)物為鹽酸美金剛。終
報(bào)道二、
步驟1制備1-乙酰氨基-3,5-二甲基金剛烷
依次加入起始原料1.8kg、乙酰胺2.2kg，充氮保護(hù)。將反應(yīng)液升溫到150℃攪拌6～7小時(shí)。緩慢加入水3.6L，繼續(xù)攪拌5～10分鐘，再加入二氯甲烷1.8L，靜置3～5分鐘，分液，有機(jī)層待用，水層重復(fù)以上操作兩次。向有機(jī)層加入水1.8L，攪拌5～10分鐘，靜置3～5分鐘，棄水層。向有機(jī)層加入飽和氯化鈉1.8L，攪拌5～10分鐘，靜置3～5分鐘，棄水層。有機(jī)層加入無水硫酸鈉500g，攪拌干燥2小時(shí)。在水浴溫度40～45℃，真空度≤-0.090MPa下，減壓蒸除溶劑，得1-乙酰氨基-3,5-二甲基金剛烷1548g。
步驟2制備鹽酸美金剛
依次加入乙二醇7.38L、1-乙酰氨基-3,5-二甲基金剛烷1.6kg和甲醇鈉3.91kg，充氮保護(hù)。將反應(yīng)液升溫，150℃攪拌反應(yīng)16～17小時(shí)。加入水7.38L和甲苯1.6L，攪拌5～10分鐘，靜置3～5分鐘，有機(jī)層待用，水層重復(fù)以上操作兩次。有機(jī)層加入水1.6L，攪拌5～10分鐘，靜置3～5分鐘，棄水層。有機(jī)層加入飽和氯化鈉1.6L，攪拌5～10分鐘，靜置3～5分鐘，棄飽和氯化鈉水層。合并有機(jī)層，在水浴溫度55～60℃，真空度≤-0.080MPa下減壓蒸除溶劑。加入無水乙醇300ml和乙酸乙酯9L攪拌5～10min，在0～5℃下，滴加濃鹽酸600ml，攪拌1h。過濾，濾餅用乙酸乙酯洗滌。在40～45℃，真空度≤-0.080MPa真空干燥12小時(shí)，得白色或類白色固體鹽酸美金剛粗品1283g。
步驟3精制鹽酸美金剛
鹽酸美金剛粗品1.6kg，加入5倍重量的2：1的環(huán)己烷與丙酮的混合溶液中，加入1％重量的活性炭，加熱回流1小時(shí)，冷卻后置4度冰箱12小時(shí)析出結(jié)晶，過濾后得到白色結(jié)晶1.12kg，收率68.2％，產(chǎn)品純度99.8％。
參考文獻(xiàn)
[1][中國發(fā)明]CN201310698783.0鹽酸美金剛的制備方法
[2][中國發(fā)明,中國發(fā)明授權(quán)]CN201410757563.5一種鹽酸美金剛的制備方法