背景及概述^[1]

3,5-二溴-1-甲基吡啶-2(1H)-酮是一種醫(yī)藥中間體，可由2-羥基吡啶為原料先溴代得到3,5-二溴-2-羥基嘧啶，然后甲基化得到3,5-二溴-1-甲基吡啶-2(1H)-酮，甲基化試劑可選自碘甲烷或?qū)妆交撬峒柞ァ?/p>

制備^[1-2]

報道一、

在攪拌下將化合物2-羥基吡啶(425.0kg，1當(dāng)量)和CH3CN(4713kg)加入至反應(yīng)器中，并且將溫度調(diào)節(jié)至5至20℃。在攪拌下歷經(jīng)30小時將N-溴代琥珀酰亞胺(1631.0kg，2.05當(dāng)量)加入至反應(yīng)器中，同時保持溫度低于20℃。將溫度調(diào)節(jié)至5至15℃，并且在該溫度攪拌4小時。對反應(yīng)產(chǎn)物混合物取樣，并且經(jīng)HPLC檢測不到化合物2-羥基吡啶。將混合物歷經(jīng)3小時冷卻至-5至5℃，并且在該溫度攪拌6小時。將Na2S2O3·5H2O(77kg在425kg水中的溶液)在90分鐘內(nèi)加入該混合物中，同時保持溫度在-5至5℃。將混合物過濾，并且通過過濾分離化合物3,5-二溴-1H-吡啶-2-酮為濕的濾餅。將濕的濾餅用CH3CN(850kg)沖洗。將固體化合物3,5-二溴-1H-吡啶-2-酮和水(6800kg)加入反應(yīng)器，并且將混合物在45-55℃攪拌2小時。將混合物過濾以分離化合物3,5-二溴-1H-吡啶-2-酮。將固體化合物3,5-二溴-1H-吡啶-2-酮和水(6800kg)加入反應(yīng)器中，并且將混合物在45-55℃攪拌2小時。將混合物過濾，并且得到912kg化合物3,5-二溴-1H-吡啶-2-酮，產(chǎn)率為81％。經(jīng)HPLC檢測的純度為99.2面積％，并且經(jīng)HPLC檢測99.9％重量含量測定。

將化合物3,5-二溴-1H-吡啶-2-酮(752kg，99.9％含量測定，經(jīng)HPLC檢測，1當(dāng)量)和二甲基甲酰胺裝入反應(yīng)器中。在攪拌中在20-30℃將K2CO3(728kg，1.77當(dāng)量)和水(5654kg)加入反應(yīng)器中，并且將混合物冷卻至5-10℃。將PTSM(843kg，1.52當(dāng)量)逐滴加入，同時保持溫度在10-15℃。將混合物在15-25℃攪拌20小時。將反應(yīng)產(chǎn)物混合物取樣，并且經(jīng)HPLC檢測出1％的化合物3,5-二溴-1H-吡啶-2-酮。將反應(yīng)混合物冷卻至0-5℃，并且在該溫度攪拌3小時。將混合物過濾，并且分離化合物3,5-二溴-1-甲基吡啶-2(1H)-酮，為濕的濾餅，然后將其用水(2923L)洗滌。將無水乙醇(4496L)加入反應(yīng)器中，并且與化合物3,5-二溴-1-甲基吡啶-2(1H)-酮的濕的濾餅攪拌混合。將混合物在20-25℃攪拌3小時，然后冷卻至0-5℃，并且攪拌3小時。將混合物過濾，以分離化合物3,5-二溴-1-甲基吡啶-2(1H)-酮，將其在低于40℃的溫度減壓干燥20小時，得到679.3kg產(chǎn)量的化合物3,5-二溴-1-甲基吡啶-2(1H)-酮。化合物3,5-二溴-1H-吡啶-2-酮向化合物3,5-二溴-1-甲基吡啶-2(1H)-酮的轉(zhuǎn)化為99％，純度為93面積％，包含2.8％副產(chǎn)物。

報道二、

加入3,5-二溴-1H-吡啶-2-酮(5g，19.8mmol)在DMF(170ml)中的溶液，加入K2CO3 (6.01g，43.5mmol)，并將該混懸液攪拌15分鐘。向該混合物中加入Mel(1.36mL，21.8mmol) 并將反應(yīng)混合物在室溫下攪拌18小時。向混合物中加入水(200ml)，然后用EtOAc(3× 200ml)萃取水層。將合并的有機層用Na2SO4干燥，過濾并減壓濃縮。所得固體用Et2O研磨，得 到2g標題化合物。減壓蒸發(fā)濾液，用Et2O研磨后得到第二批產(chǎn)物(2.0g)。濃縮濾液，通過硅 膠快速色譜純化所述材料，使用EtOAc和己烷的混合物作為洗脫液，得到標題化合物(總量 4.5g，85％)。1H NMR(500MHz，CDCl3)δ7.78(d，J＝2.5Hz，1H)，7.42(d，J＝2.5Hz，1H)，3.59 (s，3H)。MS(ESI)[M+H]+266.01,267.99,269.99。

參考文獻

[1] From PCT Int. Appl., 2018109050, 21 Jun 2018

[2] From PCT Int. Appl., 2017024412, 16 Feb 2017