羥基吡嗪，英文名：2-Pyrazinol，CAS號：6270-63-9，分子量：96.087，密度：1.3±0.1 g/cm3，沸點：394.8±22.0°C at 760 mmHg，分子式：C4H4N2O，熔點：185-186oC，閃點：192.6±22.3°C，白色至淡黃色結(jié)晶性固體，2~8℃保存。

制備方法

25mL反應(yīng)瓶中依次加入水合肼(0.05mmol)，吡嗪-2-硼酸(0.5mmol)，碳酸銫(1.0mmol)，水(3.0mmol)和聚乙二醇-400(2.0g)?；旌衔镌?0°C下敞口反應(yīng)至原料反應(yīng)完全。反應(yīng)混合物冷卻到室溫，減壓蒸除溶劑后柱層析分離得到產(chǎn)品羥基吡嗪，產(chǎn)率93%[1]。

合成應(yīng)用

1、專利CN201610125662.0提供一種結(jié)構(gòu)新穎且具有抑制蛋白酶體功能的硼酸類化合物。實施例13關(guān)于(S)-3-苯基-2-(2-吡嗪氧基)丙酸甲酯的制備：在氨氣保護條件下,向50mL無水甲苯中依次加入(R)-2-羥基-3-苯基丙酸甲酯(1.1g,6mmol)、羥基吡嗪(0.38g,4mmol)和三苯基膦(1.6g,6mmol)，溫度降至0℃攪拌，逐滴滴加DIAD(1.2g,6mmol)的無水甲苯溶液，反應(yīng)慢慢升至室溫，29小時后TLC檢測顯示反應(yīng)完全，利用旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀除溶劑，向剩余物中加入10mL乙醚和10mL正己烷，過濾除去固體，利用旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀除溶劑，柱層析分離(石油醚:乙酸乙酯=30:1)得產(chǎn)物0.47g，產(chǎn)率45%[2]。

2、專利CN202110330873.9提供了一種法匹拉韋的制備方法，其中實施例2步驟(1)2,5-二氯吡嗪和2-氯-5-溴吡嗪混合物的制備：將羥基吡嗪50克加入250毫升N,N-二甲基亞砜中，降溫至10-12℃，分批加入二溴海因74克，保溫1小時后，加入500毫升水，析出大量黃色固體,過濾、烘干后得到80.1克2-羥基-5-溴吡嗪。將2-羥基-5-溴吡嗪加入341克三氯氧磷中升溫至60℃保溫2小時后，倒入800克冰水混合物中，過濾，350毫升醋酸異丙酯萃取、濃縮后得到72克深褐色油狀物，即為2,5-二氯吡嗪和2-氯-5-溴吡嗪的混合物。兩步總收率約為79%[3]。

3、專利CN201480076616.5實施例160的化合物中間體的制備中，在0℃下,向1-(6-羥基甲基-吡啶-3-基甲基)-6-氧代-1,6-二氫-吡啶-3-甲酸甲酯(1.0mg,3.65mmol,1.0當(dāng)量)的DCM(50mL)溶液中分批添加PPh3(1.1g,4.38mmol,1.2當(dāng)量)及隨后的NBS(0.65g,3.65mmol,1.0當(dāng)量)。將反應(yīng)混合物保持?jǐn)嚢?h。將反應(yīng)混合物濃縮至8mL，并將漿液添加至羥基吡嗪(351mg,3.65mmol,1.0當(dāng)量)和K2CO3(1.5g,10.95mmol,3.0當(dāng)量)在DMF(30mL)中的溶液中。將所得混合物攪拌2h。添加水，并用DCM萃取混合物。有機層用水洗滌，經(jīng)Na2SO4干燥，過濾，并濃縮。將殘余物通過柱色譜法(DCM/Me0H=30/1)純化，以得到呈白色固體的6-氧代-1-[6-(2-氧代-2H-吡嗪-1-基甲基)-吡啶-3-基甲基]-1,6-二氫-吡啶-3-甲酸甲酯(1.0g,77%)[4]。

參考文獻

[1]南京師范大學(xué). 一種催化氧化芳硼類化合物制備酚的方法:CN201410161532.3[P]. 2014-07-23. 

[2]復(fù)旦大學(xué). 一種作為20S蛋白酶體抑制劑的硼酸類化合物及其制備方法:CN201610125662.0[P]. 2017-09-12.

[3]蘭州康寓信生物科技有限公司. 一種法匹拉韋中間體及法匹拉韋的合成方法:CN202110330873.9[P]. 2021-06-29.

[4]萊福斯希醫(yī)藥公司. 治療性抑制性化合物:CN201480076616.5[P]. 2016-10-26.