吉非替尼可以用于治療肺癌嗎? 

在肺癌治療方面，吉非替尼不僅可以抑制細(xì)胞增殖，還能抑制黏蛋白的生成。因?yàn)镋GF(表皮生長(zhǎng)因子)可以調(diào)節(jié)產(chǎn)生黏蛋白，在來源于杯狀細(xì)胞的氣道分泌物中，MUC5AC是其主要存在形式。在大鼠模型中，MUC5AC的表達(dá)是由EGF受體的配體誘導(dǎo)的，BIBXl522(一種EGFR-TK抑制劑)可阻斷其表達(dá)，類似的，表皮生長(zhǎng)因子可能會(huì)對(duì)細(xì)支氣管肺泡癌(BAC)細(xì)胞產(chǎn)生的黏蛋白產(chǎn)物起到調(diào)節(jié)作用，因?yàn)榕cBAC相比，MUC5AC要高表達(dá)。對(duì)于BAC患者，吉非替尼能使支氣管粘液分泌迅速減少。從而抑制腫瘤細(xì)胞的損傷修復(fù)，誘導(dǎo)和加速腫瘤細(xì)胞死亡，抑制腫瘤血管的生成。

【概述】

吉非替尼，商品名為易瑞沙，化學(xué)名為4-(3-氯-4-氟苯胺基)-7-甲氧基-6-[3-(4-嗎啉基)丙氧基]喹唑啉，是一種化學(xué)合成的苯胺喹唑琳化合物，是阿斯利康(Asrazeneca)公司研制的一種口服表皮生長(zhǎng)因子受體(EGFR)酪氨酸激酶抑制劑，用于治療晚期非小細(xì)胞肺癌(NscLC)。

【理化性質(zhì)】

性狀為白色粉末，熔點(diǎn)：194～198℃。能完全溶于二甲亞砜和冰醋酸，可溶于吡啶、氯仿，微溶于四氫呋喃、乙醇、甲醇、異丙醇、乙酸乙酯和乙腈。

【作用機(jī)制】

吉非替尼是一種EGFR-TK抑制劑，可以口服用藥，有活性和選擇性的特點(diǎn)，它以EGFR為作用靶點(diǎn)，通過與EGFR的三磷酸腺苷(ATP)結(jié)合位點(diǎn)上高度保守的ATP競(jìng)爭(zhēng)性結(jié)合EGFR，對(duì)酪氨酸激酶活性進(jìn)行選擇性阻斷，然后經(jīng)兩種途徑阻斷對(duì)腫瘤生產(chǎn)和轉(zhuǎn)移產(chǎn)生重要作用的EGFR信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路，這兩種途徑是：蛋白激酶B(Ak-t)途徑以及促分裂原活化蛋白激酶(MAPK)途徑，最終達(dá)到終止G1期細(xì)胞周期，阻礙腫瘤的生長(zhǎng)、轉(zhuǎn)移和血管生成，阻止癌細(xì)胞的生長(zhǎng)的目的。 

【藥理作用】

吉非替尼是表皮生長(zhǎng)因子受體（EGFR）酪氨酸激酶抑制劑,與EGFR的激酶結(jié)合位點(diǎn)上的三磷酸腺普競(jìng)爭(zhēng),阻斷其酪氨酸激酶活性,阻斷EGFR的信號(hào)傳導(dǎo)通路,阻斷腫瘤細(xì)胞生長(zhǎng)和進(jìn)展的關(guān)鍵過程。吉非替尼是唯一擁有充分一致亞洲證據(jù)的EGFR酪氨酸激酶抑制劑,中國(guó)晚期非小細(xì)胞肺癌二線標(biāo)準(zhǔn)治療方案〕。在IDEAL1和IDEAL2研究中,吉非替尼二線或三線治療非小細(xì)胞肺癌的有效率為9%-19%,優(yōu)于常規(guī)二線化療藥物docetaxel的7%-10%的有效率。部分患者能長(zhǎng)期從吉非替尼治療受益,這部分患者的臨床特征包括女性、非鱗癌、不吸煙和腫瘤組織有表皮生長(zhǎng)因子受體（EGFR）基因敏感性突變等。

1.吉非替尼治療晚期非小細(xì)胞肺癌療效的相關(guān)分子生物學(xué)因素 吉非替尼是最先被批準(zhǔn)上市的小分子靶向治療藥物,目前比較確切的與療效相關(guān)的分子生物學(xué)因素是EGFR突變。應(yīng)該看到NSCLC增殖及轉(zhuǎn)移是多靶點(diǎn)多環(huán)節(jié)的調(diào)控過程,這就可能需要應(yīng)用多種分子生物學(xué)方法,對(duì)多種基因、蛋白表達(dá)進(jìn)行分析。

2.P53在吉非替尼誘導(dǎo)凋亡過程中的作用 吉非替尼可以誘導(dǎo)人肺腺癌細(xì)胞株A549細(xì)胞產(chǎn)生Fas/caspase依賴性凋亡,研究發(fā)現(xiàn)人肺腺癌細(xì)胞株A549細(xì)胞與吉非替尼共同孵育,導(dǎo)致P53磷酸化和與DNA結(jié)合活性的活化,伴隨PUMA(p53上調(diào)的凋亡調(diào)控子)和Fas上調(diào),以及survivin和XIAP(X-連鎖凋亡蛋白抑制子)下調(diào)。吉非替尼誘導(dǎo)的Fas、PUMA、survivin、XIAP改變以及后續(xù)的凋亡可以被穩(wěn)定的P53-shRNA轉(zhuǎn)染顯著抑制。

【藥代動(dòng)力學(xué)】

靜脈給藥后，吉非替尼迅速清除，分布廣泛，平均清除半衰期為48小時(shí)。癌癥患者口服給藥后，吸收較慢，平均終末半衰期為41小時(shí)。吉非替尼每天給藥1次經(jīng)7-10劑給藥后達(dá)到穩(wěn)態(tài)，出現(xiàn)2-8倍蓄積。達(dá)到穩(wěn)態(tài)后，24小時(shí)間隔用藥，血裝藥物濃度最高和最低值之比一般維持在2-3倍范圍之間。

吸收和分布： 口服給藥后，吉非替尼的血裝峰濃度出現(xiàn)在定量給藥后的3-7h。癌癥患者的平均絕對(duì)生物利用度為59%。迸食對(duì)吉非替尼吸收的影響不明顯。吉非替尼在體內(nèi)分布廣泛，穩(wěn)態(tài)時(shí)的平均分布容積為1400L。血漿蛋白（吉非替尼與血清白蛋白及α1-酸性糖蛋白）結(jié)合率約為90%。

代謝和消除： 在人體內(nèi)吉非替尼主要經(jīng)肝代謝，CYP3A4為主要代謝酶。 吉非替尼的代謝中三個(gè)生物轉(zhuǎn)化的位點(diǎn)己被確定：N—丙基嗎啉基團(tuán)的代謝，喹唑啉上甲氧取代基的脫甲基作用及鹵化苯基基團(tuán)類的氧化脫氟作用。在類便中己完全鑒別出5種代謝物，其中主要是O-去甲基吉非替尼，盡管它只占劑量的14%。 在人血漿中有8種代謝物被完全鑒別，主要代謝物是O-去甲基吉非替尼。它對(duì)EGFR刺激細(xì)胞生長(zhǎng)的抑制作用比吉非替尼弱14倍，對(duì)小鼠腫瘤細(xì)胞生長(zhǎng)沒有抑制作用。因此被認(rèn)為對(duì)吉非替尼的臨床活性不太可能有作用。 體外研究表明，CYP2D6參與O-去甲基吉非替尼的產(chǎn)生。CYP2D6在吉非替尼代謝清除過程中的作用己在以CYP2D6狀態(tài)分型的健康志愿者的臨床研究中被評(píng)價(jià)。在慢代謝者中未產(chǎn)生可測(cè)量水平的O-去甲基吉非替尼。吉非替尼暴露的范圍在快慢代謝人群中均非常大且重疊，但吉非替尼在慢代謝人群的平均暴露量比快代謝人群高2倍。由于不良反應(yīng)與劑量和暴露相關(guān)，因此在缺乏活性CYP2D6的個(gè)體所達(dá)到的高平均暴露可能具有臨床相關(guān)性。吉非替尼靜脈給藥后，總的血漿清除率約為500mL/min。主要由糞便（86%）排泄，少于4%通過腎臟以原型和代謝物的形式清除。

【制備方法】

1.  3-羥基-4-甲氧基芐腈(3) 用2(110.1g，738mmol)投料，按文獻(xiàn)[5]操作，得淺棕色固體3(105.5g，94％)，mp130～132℃。

2.  4-甲氧基-3-[3-(嗎啉-4-基)丙氧基]芐腈(4) 3(34.7g，228mmol)、無水碳酸鉀(64.4g，465mmol)和DMF(243ml)混勻，攪拌下加熱至約85℃。加入N-(3-氯丙基)嗎啉(按文獻(xiàn)[8]自制，41.5g，249mmol)，同溫?cái)嚢?0h，減壓蒸除大部分DMF，剩余物加水稀釋，用乙酸乙酯提取，合并提取液旋蒸至小體積，加入正己烷析晶，過濾，得乳白色固體4(54.3g，86％)，mp54.4～56℃。

3.  2-硝基-4-甲氧基-5-[3-(嗎啉-4-基)丙氧基]芐腈(5) 用4(31.3g，113mmol)投料，按文獻(xiàn)[5]操作，用乙酸乙酯重結(jié)晶，得黃色固體5(30.2g，83％)，mp126～128℃。

4.  2-硝基-4-甲氧基-5-[3-(嗎啉-4-基)丙氧基]苯甲酰胺(6) 5(9.6g，30mmol)溶于二甲亞砜(45ml)中，加入無水碳酸鉀(2g，14mmol)，升溫至50℃，撤去熱源，滴加30％過氧化氫溶液(20ml)，其間控制滴速維持同溫條件。滴畢續(xù)攪2h，加水(200ml)稀釋，冷卻至15℃，抽濾，濾餅用水洗滌，干燥，得乳白色固體6(8.9g，87％)，mp185～186℃。

5.  2-氨基-4-甲氧基-5-[3-(嗎啉-4-基)丙氧基]苯甲酰胺(7)6(8.7g，26mmol)在水(180ml)中打漿，加入連二亞硫酸鈉(10.2g，58mmol)，升溫至53℃攪拌0.5h，70℃滴加濃鹽酸(17ml)，將得到的澄清溶液冷卻至25℃，用飽和氫氧化鈉溶液調(diào)至pH10，冷卻至10℃，過濾，濾餅用水洗滌，干燥，得乳白色固體7(6.7g，84％)，mp152～154℃。

6.  7-甲氧基-6-[3-(嗎啉-4-基)丙氧基]-3,4-二氫喹唑啉-4-酮(8) 用7(4.0g，13mmol)投料，按文獻(xiàn)[6]操作，得乳白色固體8(3.6g，87％)，mp240～243℃。

7.  吉非替尼(1) 8(7.5g，23mmol)、氯化亞砜(105ml)和DMF(1.5g)混勻后加熱至回流1h，蒸除溶劑。剩余物中加入甲苯(35ml)，減壓濃縮，重復(fù)3次。剩余物中加入異丙醇(35ml)，室溫?cái)嚢?h，抽濾，濾餅加至3-氯-4-氟苯胺(7.5g，52mmol)的異丙醇(80ml)溶液中，攪拌下加熱至回流1h。冷卻至約30℃，過濾，濾餅減壓干燥，向所得淺黃色固體中加入水(100ml)，加熱至60℃，用飽和氫氧化鈉溶液調(diào)至pH9.5～10.0，冷卻后析晶，過濾，濾餅用乙酸乙酯重結(jié)晶，得白色固體1。

圖1為吉非替尼的合成路線

【應(yīng)用】　

1.吉非替尼可以改善晚期非小細(xì)胞肺癌患者生活質(zhì)量 2.吉非替尼聯(lián)合適形放射治療局部晚期非小細(xì)胞肺癌 3.多西他賽與吉非替尼序貫治療人肺腺癌 4.澤菲聯(lián)合吉非替尼（商品名易瑞沙）治療老年晚期非小細(xì)胞肺癌 5.吉非替尼治療化療失敗后的晚期非小細(xì)胞肺癌

【不良反應(yīng)】

最常見的藥物不良反應(yīng)(ADRs)為腹瀉、皮疹、瘙癢、皮膚干燥和痤瘡，發(fā)生率20%以上，一般見于服藥后一個(gè)月內(nèi)，通常是可逆性的。大約8%的患者出現(xiàn)嚴(yán)重的ADRs(CTC標(biāo)準(zhǔn)3或4級(jí))。因ADRs停止治療的患者僅有1%?？沙霈F(xiàn)的ADRs總結(jié)如下: 非常常見（>10%） 消化系統(tǒng)：皮膚及附件：腹瀉，主要為輕度(CTC1級(jí))，少有中度(CTC2級(jí))，個(gè)別報(bào)道嚴(yán)重腹瀉伴脫水者(CTC3級(jí))。惡心，主要為輕度(CTC1級(jí))。皮膚反應(yīng)，主要為輕或中度(CTCl或2級(jí))多泡狀突起的皮疹，在紅斑的基礎(chǔ)上有時(shí)伴皮膚干燥發(fā)癢。

常見(>1-≤10%) 消化系統(tǒng):代謝和營(yíng)養(yǎng):皮膚及附器:全身:眼科:嘔吐，主要為輕度或中度(CTC1或2級(jí))。厭食，輕或中度(CTCl或2級(jí))。口腔粘膜炎，多數(shù)輕微(CTC1級(jí))。繼發(fā)于腹瀉、惡心、嘔吐或厭食引起的脫水。肝功能異常，主要包括無癥狀性輕或中度轉(zhuǎn)氨酶升高(CTCl或2級(jí))。指甲毒性。脫發(fā)乏力，多為輕度(CTC1級(jí))結(jié)膜炎和瞼炎，主要為輕度(CTC1級(jí))。

不常見(>0.1-≤1%） 血液和淋巴:眼科:呼吸：在服用華法令的一些患者中出現(xiàn)國(guó)際正常值（INR）升高及/或出血事件角膜糜爛，可逆，有時(shí)伴異常睫毛生長(zhǎng)。間質(zhì)性肺病，常較嚴(yán)重（CTC3-4）級(jí)，已有致死性病歷的報(bào)道。 罕見(>0.01-≤0.1%) 消化系統(tǒng):胰腺炎.極罕見(<0.01%)皮膚及附件：過敏反應(yīng)，包括血管性水腫和風(fēng)疹，毒性表皮壞死溶解和多型紅斑僅有個(gè)案報(bào)道。在全球范圍的臨床研究和上市后應(yīng)用（僅在日本）中，接受吉非替尼治療的約66000例患者中，間質(zhì)性肺病總的發(fā)生率在日本以外的患者大約0.3%（包括39000例患者），在日本約為2%（大約27000例患者）。

【主要參考資料】

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