背景及概述[1]
琥珀酸去甲文拉法辛(Desvenlafaxinesuccinate，商品名為Pristiq)，化學(xué)名為RS-4-[2-二甲氨基-1-(1-羥基環(huán)己基)乙基]苯酚琥珀酸鹽一水化物；英文名為RS-4-(2-(dimethylamino)-1-(1-hydroxycyclohexyl)ethyl)phenolsuccinatehydrate。該藥是由美國Wyethphainsinc公司生產(chǎn)，2008年2月29日經(jīng)美國FDA批準(zhǔn)上市，是一種5-羥色胺-去甲腎上腺素再攝取抑制劑，是文拉法辛的主要活性代謝物，主要用于治療重癥抑郁性障礙(MDD)。
制備[1]
化合物式III的合成
室溫下，向3L反應(yīng)瓶中加入化合物式II(81.69g，0.60mol)，1200mL丙酮，攪拌溶解。向其中加入K2CO3(265.36g，1.92mol)攪拌，緩慢滴加(112.88g，0.65mol)溴化芐，升溫回流1h，原料反應(yīng)完后冷卻至室溫抽濾，濾餅用適量丙酮洗滌，旋干濾液，50℃鼓風(fēng)干燥得到化合物式III134.7g，收率99％。
化合物式IV的合成
向3L反應(yīng)瓶中加入化合物式III(67.9g，0.30mol)，CuBr2(147.4g，0.65mol)，0.9L二氯甲烷，1.35LEA，升溫回流，反應(yīng)完全后冷卻抽濾，濾餅用200mL二氯甲烷洗滌。合并濾液，濾液用鹽酸洗滌后，再用水洗滌2次，干燥，旋干，50℃鼓風(fēng)干燥過夜。得化合物式IV粗品89.43g，收率98％。向1L三口圓底燒瓶中加入89.43g化合物式IV(粗)，異丙醇重結(jié)晶，抽濾，濾餅用45℃鼓風(fēng)干燥。精制品84.9g，收率95％。
化合物式V的合成
向250mL圓底燒瓶中加入化合物式IV(36.6g，0.12mol)，120mL乙醇攪拌。向其中緩慢滴加39mL二甲胺水溶液(33％)，滴畢，攪拌至原料反應(yīng)完。旋干溶劑和水，向其中加入乙醇，冰水浴下，向其中緩慢滴加12mL氫溴酸。25℃保溫?cái)嚢?0min后旋干溶劑和水，向其中加入70mL二氯甲烷溶解后用無水硫酸鈉干燥，旋干溶劑后，向其中加入60mLEA回流30min，冰水浴攪拌30min。抽濾，45℃鼓風(fēng)干燥，得精制品化合物式V41.1g，收率98％。
化合物式VI的合成
向500mL圓底燒瓶中加入化合物式V(41g，0.12mol)，205mL乙醇冰水浴下，向其中加入NaOH(9.36g，0.23mol)，攪拌30min后，向其中分批加入NaBH4(8.88g，0.23mol)。升至室溫下攪拌4h原料反應(yīng)完。旋干溶劑，向其中加入60mL水，120mL二氯甲烷，攪拌，分液，水相用120mL二氯甲烷萃取2次。合并有機(jī)相，旋干。粗品31.0g，收率98％。將31g粗品溶于180mL乙醇中，冰水浴下，向其中緩慢滴加16mL濃鹽酸至pH＝1-2，室溫?cái)嚢?0min。旋干溶劑，45℃鼓風(fēng)干燥。得化合物式VI粗品31.2g，收率89％。向250mL圓底燒瓶中加入31.2g化合物式VI粗品，78mL乙酸乙酯，升溫回流至溶解，自然降至室溫，抽濾，濾餅用適量EA洗滌。精制品29.3g，收率94％。
化合物式VII的合成
向500mL圓底燒瓶中加入(24g，0.078moL)化合物式VI，240mL甲苯，冰水浴下，向其中加入氯化亞砜(10.2g，0.086mol)，升溫到60℃反應(yīng)4h，降溫，25℃左右攪拌2h，抽濾，用30mL甲苯洗滌濾餅，烘干，得到灰白色產(chǎn)品化合物式VII22.4g，收率88％。
化合物式VIII的合成
向圓底燒瓶中加入化合物式VII(21g，0.064mol)，200mL甲苯，三乙胺(7.21g，0.071mol)，攪拌3h，抽濾，用少量甲苯洗滌；向500mL三口瓶中加入上述甲苯溶液，降溫到-80℃，緩慢滴加35mL正丁基鋰(2.5mol/L)，滴完保溫?cái)嚢?.5h，緩慢滴加9.48g環(huán)己酮，滴完反應(yīng)4h，緩慢升至室溫，加入飽和氯化銨猝滅反應(yīng)，用1mol/L氫氧化鈉調(diào)節(jié)pH＝9左右，EA萃取，旋干，粗品用乙醚打漿，烘干得化合物式VIII19.56g，收率86％。
化合物式IX的合成
將化合物式VIII(10g，0.028mol)溶解在150mLTHF中，加入1g10％的濕鈀碳，通入氫氣，1.SMPa下室溫反應(yīng)5h，抽濾，旋干得白色固體化合物式IX6.83g，收率92％。
化合物式I（琥珀酸去甲文拉法辛）的合成
氮?dú)獗Ｗo(hù)下，向三口燒瓶中加入化合物式IX(4g，0.015mol)，丁二酸(1.85g，0.015mol)，100mL丙酮/水＝71/19的混合溶劑，升溫回流3h，降至室溫轉(zhuǎn)移到冰水浴下析晶，抽濾，40℃烘干，得5.13g白色固體化合物式I（琥珀酸去甲文拉法辛），收率85％。
參考文獻(xiàn)
[1][中國發(fā)明,中國發(fā)明授權(quán)]CN201410460661.2一種琥珀酸去甲文拉法辛的合成方法