背景及概述^[1-3]

3-氯-2-硝基吡啶是一種醫(yī)藥中間體，可用于制備治療骨關(guān)節(jié)炎的藥物組合物和一種應(yīng)用于有機(jī)電致發(fā)光領(lǐng)域的一種雙氮雜咔唑衍生物。有文獻(xiàn)報(bào)道其可由3-氨基-2-硝基吡啶通過連續(xù)流反應(yīng)制備得到。

應(yīng)用^[2-3]

報(bào)道一、

3-氯-2-硝基吡啶可用于制備一種雙氮雜咔唑衍生物。咔唑類化合物具有足夠高的三重態(tài)、良好的空穴傳輸能力、光化學(xué)穩(wěn)定性、高載流子遷移度、在紫外光范圍內(nèi)有很強(qiáng)的吸收并且?guī)对?.20eV左右以及發(fā)可貴的藍(lán)光等特性，在3,6,9-位或其他位碳原子上進(jìn)行取代修飾，得到多種高效發(fā)光材料。而具有缺電子性質(zhì)的類咔唑基團(tuán)雙氮雜咔唑與不同基團(tuán)鍵聯(lián)獲得的發(fā)光材料，也可實(shí)現(xiàn)材料的三重態(tài)、分子軌道能級(jí)可調(diào)。從而從根本上實(shí)現(xiàn)有機(jī)電致發(fā)光器件中載流子的高效復(fù)合，獲得高效、節(jié)能的OLED器件。也可廣泛應(yīng)用于有機(jī)電致發(fā)光領(lǐng)域。

步驟1、化合物1的制備

在500ml的單口燒瓶中加入3-氯-2-硝基吡啶(5g,31.63mmol)，3-吡啶硼酸(3g，37.75mmol)，2M的碳酸鉀水溶液50ml溶解于50ml乙醇，100ml甲苯的溶劑中。在N₂的保護(hù)下條件下，加入PdCl₂(PPh₃)₂(0.75g，0.98mmol)。緩慢升溫至100℃，混合物在回流狀態(tài)下反應(yīng)24h。冷卻后分液，旋蒸有機(jī)層，用石油醚和乙酸乙酯(1.5：1)過柱子，得到4.5g淡黃色固體，產(chǎn)率65％。MS(APCI)m/z calcd for C10H7N3O2:201.20,found[M+]:201.89.

步驟2、化合物2的制備

在250ml的單口燒瓶中加入3-(2-硝基吡啶-3-基)吡啶(4.06g，20.25mmol)和三苯基膦(13.3g,50.65mmol)溶劑于100ml的鄰二氯苯溶劑中。在N₂的保護(hù)下條件下，升溫至180℃，回流反應(yīng)24h。待反應(yīng)完畢后，先減壓蒸餾，濃縮反應(yīng)溶劑至40ml，用二氯甲烷和甲醇(15:1)過柱子，得到白色固體2g，產(chǎn)率60％。MS(APCI)m/z calcd forC10H7N3：169.20,Found[M+]:169.69.

步驟3、化合物3的制備

在250ml的單口燒瓶中加入化合物2(1g,6mmol),鄰溴碘苯(2g，7.2mmol)，銅粉(1.2g,18mmol)，K₂CO₃(2.5g,18mmol)溶解于100ml干燥的DMF溶劑中。在N₂的保護(hù)下條件下，升溫至150℃，反應(yīng)48h。待反應(yīng)終止后，冷卻至室溫，萃取，旋干，過柱子得到淡黃色液體，產(chǎn)率70％。MS(APCI)m/z calcd for C16H10BrN3：323.00,Found[M+]:324.04.

步驟4、化合物C001的制備

在100ml的單口瓶中加入化合物3(1.0g,3.1mmol)，咔唑(0.87g,4.75mmol)，碘化亞銅(0.03g,0.125mmol)，K₂CO3(1.73g,12.5mmol)和18-冠-6(0.033g，0.125mmol)溶解到3mlDMPU溶液中。在N₂的保護(hù)下條件下，升溫至180℃，反應(yīng)48h。待反應(yīng)終止后，冷卻至室溫，萃取，旋干，二氯甲烷：甲醇15:1過柱子，產(chǎn)率：60％。MS(APCI)m/z calcd for C28H18N4：410.20,Found[M+]:411.10.

報(bào)道二、

CN201810371168.1提供一種治療骨關(guān)節(jié)炎的藥物組合物的制備方法，包括下列步驟：

步驟A：0℃下，向3-氯-2-硝基吡啶和無水碳酸鉀的二甲基亞砜混懸液中滴加氰基乙酸乙酯，加完加熱至100℃反應(yīng)過夜，冷卻，倒入冰水中，攪拌15分鐘，過濾收集固體得到2-氰基-2-(2-硝基吡啶-3-基)乙酸乙酯；

步驟B：室溫下，向2-氰基-2-(2-硝基吡啶-3-基)乙酸乙酯的冰醋酸中分批加入還原鐵粉，加完加熱回流反應(yīng)12小時(shí)，反應(yīng)完畢，冷卻，減壓濃縮，余物倒入水中，用乙酸乙酯萃取三次，合并乙酸乙酯相，用飽和氯化鈉溶液洗滌，無水硫酸鈉干燥，濃縮，余物經(jīng)硅膠柱進(jìn)行色譜純化得到棕色固體2-氨基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-羧酸乙酯；

步驟C：將2-氨基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-羧酸乙酯的甲酰胺溶液加熱至150℃攪拌反應(yīng)4小時(shí)，反應(yīng)完畢，冷卻，減壓濃縮，余物倒入水中，用乙酸乙酯萃取三次，合并乙酸乙酯相，用飽和氯化鈉溶液洗滌，無水硫酸鈉干燥，濃縮，余物經(jīng)硅膠柱進(jìn)行色譜純化得到棕色固體3,9-二氫-4H-吡啶并[3',2':4,5]吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-酮。

本發(fā)明藥物組合物能明顯抑制膝關(guān)節(jié)骨關(guān)節(jié)炎滑膜炎癥；提高機(jī)體抗OFR系統(tǒng)的功能，直接清除膝關(guān)節(jié)組織中過多的OFR；減輕膝骨關(guān)節(jié)炎關(guān)節(jié)軟骨的退變；因而對(duì)早期OA具有明顯的效果。

參考文獻(xiàn)

[1] Joseph D’Attoma, Camara T , Brun P L , et al. Efficient Transposition of the Sandmeyer Reaction from Batch to Continuous Process[J]. Organic Process Research & Development, 2016.

[2][中國發(fā)明]CN201710758597.X雙氮雜咔唑衍生物及其制備方法和作為電致發(fā)光材料的應(yīng)用

[3][中國發(fā)明]CN201810371168.1一種治療骨關(guān)節(jié)炎的藥物組合物及其制備方法